162794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-N-szubsztituált-9-azomorfinán-vegyületek előállítására
162794 Akut toxicitás 10 1. példa: A teszt vegyületek LD50 értékei, egereken intraperitoneálisam adagolva a következők: A-vegyület Morfin—HCl Fájdalomcsillapító hatás 7H0 mg/kg 43i7 nig/kg a) A teszt vegyületeken D'Amour & Smith teszttel, a Journal of Pharmacology and Experimentál Therapeutics, 72, 74 oldal (H941) szerint egereken alkalmazva, a megfelelő ED.TM értékek (hatásos dózis) a következők: A-vegyület Morfin—HCl Petidin—HOI 2,4 mg/kg 1,4 mg/kg !li9,i5 mg/kg Ib) A fenilkinoninal előidézett vonaglásos görcsös állapotot gátló hatást a tesztnvegyület szubkután injekciójával, a British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1, 4 oldal (1946)ban ismertetett módszere szerint vizsgáltuk, csoportomként 10—ilO egéren, melyek egyenkénti súlya 20+2 g volt. A vizsgálatok erediményét a következő táblázat mutatja: Teszt vegyület Dózis mg/kg Átlagos összehúzódás Gátló hatás (%) Kontroll i0 117,8 ±2,4 0 A-vegyület 0,S !,0 Ii2j2±2,i8 13,9+1,8 31,(5 79,0 Morfin—HCl 0,5 M 1,8,3 + 3,0 i3,2±0j8 0 82,0 Petidki—HCl 4,0 8,0 ili3,!8+í2.i8 2,4 ±0,7 11,5 86,6 300 ml vízimentes dioxán és 10 g IMum-alumiínium-hidrid szuszpenzióját visszafolyatás hő-5 mérsékletén keverjük, miközben 4,6 g N-tfenacetil-i3-fenacetiloxi-9-azaimorfiinán 200 ml dioxánlban való oldatát csepegtetjük be. A neakcióelegyet 6 óra hosszat Visszafolyatás 'hőmérsékletén toivább melegítjük, majd lehűlni hagy-10 jiuk. A lítium-alumínium-Jhidrid feleslegét jéghűtés alkalmazásával 10%-os nátriumhidroxiloldattal bontj.uk meg. A dioxános (réteget ülepítéssel elválasztjuk, káliumkarbonáton szárítjuk, majd ezt. követően hidrogénlbromidot veze-15 tünk az oldatba. A reakűióelegyről a dioxánt ledesztillálva 1,6 g N-fen©tilj 3-hidroxi-9jazamorfinán-hidroibromidot, mint színtelen, tűkiristályokat kapjuk. Az anyag 243—244 °C-on olvadás közben bomlik. Infravörös abszorpciós spektrum: ''max cm-1: 328Ö, (hidroxil), 2800—2400 (só-abszorpció), 742, 700 (aromás gyűrű). Eelmzési eredmények: C2.ÍH2HON2 • HBr képlet alapján. A találmány szerinti azamorfinan-jvegyületek (I) biztoságosan alkalmazhatók fájdalomesillapító szerekként önimagiukiban, vagy gyógyászati szempontból elfogadható készítmény formaijában az erre alkalmas, szokásos vivőanyagokkal vagy hatásijavító segédanyagokkal. A gyógyszerek orálisan vagy injekció formájában adagolhatok anélkül, hogy a szervezetire káros hatást fejtenének 'ki. A gyógyszerek tabletta, granulátum, por, kapszula vagy injekció formájában készíthetők el, melyek orálisan, szuibkután vagy intrarauszfculárisan adagolhatok. Amennyiben az említett azamorfinánr-származékokat injekció formájában adagoljuk, úgy a , naponkénti szokásos dózis felnőtteknek fcb. 0,1— 100, előnyösen 10—50 mg. Az azamonfiinán-jszármazékok orális adagolása esetén a felnőttek dózisa 0,5—100 mg, előnyösen 20—(100 mg. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Számított: C = 64,53%; H = <6,8il%; N = 6,5ß%; Talált: C = 04,39%; H = 6/7i2%; N = 6,40%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3 g fmacetfil^kiloridot adunk 1,6 g 3-hidroxi.-9^azamorfinán 200 ml éteres és 300 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldat szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten. A keverést további egy órán át folytatjuk, A szerves fázist elválasztjuk, 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött szárítjuk. Az oldat bepárilasa után 2,0 g N-tfenacetil-S-fenacetüoxi-9-azamorfián marad vissza, színtelen olaj alakjában. Infravörös abszorpciós spektrum: v^ax cm-1: 1775 és 1045 (karlbonil). A kiindulási anyag előállításához szükséges 3-MáVoxi-9-azamorfinánt a következőképpen állítjuk elő: N-ibeinz£-3-ibenAÍiIoxi-i9-azaimorfinánHMdirokloridot az N-meülH3-m.etoxi-'9Hazamorfinán-hidroklorid analógiájára a Chem. Pharm. Bull. 16, 296—303 (1966) cikke szerint kapjuk. E vegyület 4,2 g-ját 47% ibrómihidrogént tartalmazó 50 ml ecetsavban 140—Hi50 °C-on olajfürdőn forraljuk, majd váfeuuimiban hepárolijuk 100 ml-re. Ehhez hozzáadunk 1O0 ml kűoroformot és a "keveréket 28% ámmiómumihidroxidot tartalmazó vizes oldattal megMgosítijuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk. Bepárlás után sárga kamamellizált anyag marad vissza, melyet izopropanolból kristályosítva 1,6 g 34údroxi-i9-iazamorifiiinánt kapunk. Bomláspont: 270—071 °C. 5
