162784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon-származékok előállítására
3 162784 4 Az elektrosokkal szemben védőhatást mutató vegyületek hatékonyságának az összehasonlítására az ún. protektiv indexet alkalmaztuk, amely érték az ED50 rotarod és az ED50 jg.shányadosát jelenti. Minél nagyobb ez a hányados, annál távolabb esik az elektrosokkal szembeni védőanyag nagysága a már izomgyengeséget okozó adagétól. A fenti farmakológiai vizsgálatok eredményét néhány új vegyületre az alábbi táblázatban tüntetjük fel, amelyben összehasonlításul megadjuk a fenti farmakológiai vizsgálatok eredményeit néhány, a terápiás gyakorlatban kiterjedten alkalmazott gyógyszerre is: Phenobarbital ;(5-etil-5-fenil-barbitursav), Phenytoin (5,5--difenil-hidantoin), Trimethadion (3,3,5-trimetil)-2,4-oxazolidindion. Vegyület ED50 ED50 elektro-LD50 mg/kg rotarod shock lómg/kg lómg/kg P.I. l,4-diíhidro-l-(4'-aminofenil)-4,4,7-triimetil-3(2H)-izokdnolinon l,4-dihidro-l-(4'-piridil)-4,4-dimetil-3(2H)izokinolinon l,4-dáhidro-l-i(4'-aminofenil)-4,4~dimetil-3i(2H)-izokinolinon l,4-dihidro-l-(4'^aminofenil)-4-izopropil-3(2H)-izokinoMnon Phenobarbital Phenytoin Trimethadion P. I. = protektiv index. >1600 730 67 10,9 1400 580 45 12,9 >1600 180 14,3 12,6 >1600 800 15 53,3 180 38 15 2,5 300 10 10 1,0 1750 340 440 0,77 Az (I) általános képletű új l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinonok a (II) általános képletű .arilidén-bisz-fenilacetamidok polifoszforsavban 15—150 °C hőmérsékleten, előnyösen 40—ilSO °C^on végzett gyűrűzárása útján nyerhetünk. E reakció kiindulási vegyületét a megfelelő szubsztituenseket tartalmazó benzilcdanid vagy fenilaoetamid és benzaldelh'id reagáltatásával állítihaitrj-uk elő, olvadékban (J. Chem. Soc. 1921, 298), kénsavas, ecetsavas vagy hangyasavas közegben (J. Chem. Soc. 1948. 2322; J. Am. Chem. Soc. 72, 4439), vagy bórtrifluorid-ecetsav komplex jelenlétében (Acta Chimica, 60, 177). Ismeretes az is (Acta Chimica, 55, 125), hogy ha benzaldehidet és benzilcianidot polifoszforsavban reagáltatunk, feltehetően először benzilidén-bisz (acetamid) képződik, mint közbenső termék, amely azután l-fenil-3(2H)-l,4-dihidroizokinolinná alakúi. Ezen ismert reakció felhasználásával az i(I) általános képletű vegyületek igen előnyösen állíthatók elő oly módon, hogy egy (III) általános képletű amidöt vagy nitrilt — ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentebb magadott, X pedig —CN vagy —CONH2 csoportot képvisel — polifoszforsavban, 100—140 °C hőmérsékleten egy (IV) általános képletű aldehiddel — ahol Rí jelentése a fentebb megadott — reagáltatunk. A reakciót előnyösen 82—84% foszforpentoxid-tartalmú polifoszforsavban hajtjuk végre, 100— 35 40 45 50 55 60 140 °C hőmérsékleten, egyéb oldószer alkalmazása nélkül. A reakcióidő általában 1—12 óra. A (III) általános képletű nitrileket az irodalomból ismert módon, benzilcianid és a megfelelő al'kilhalogenid reakciójával állítjuk elő [Taranko, L. B. és Perry, L. H., J. Org. Chem. 34, 226 (1969)]. A III. általános képletű aimidokat a megfelelő nitril hidrogénperoxidos hidrar tálasával nyerjük [Gh. Vasiliu: Rev. Chem. 18, 259 (1967)]. Ha a fenti eljárások bármelyike szerint előállított új dihidro-3(2H)-izokinolin-vegyület Rí szubsztituense N02-osoportot tartalmaz, ez a nitrocsoport önmagában ismert módszerékkel, például katalitikus hidrogénezéssel amincHCSoporttá redukálható. Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben savakkal gyógyászatilag felhasználható sóvá is átalakíthatók. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa: Az l,4-dihidro-l-fenil-4-izopropil-3(2H)-izokinohnon előállítása. • 2500 g 1 :1,5 polifoszforsavhoz (84% P2 0 5 tartalom) szobahőmérsékleten keverés köziben 443 g a-fenil-izovaleriánsavnitrilt adunk, majd az elegyet 100—-110 °C-ra melegítjük és 2 óra 2
