162767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6alfa 9alfa-difluor-16alfa-metil-17alfa - acetoxi-3,11,20-trioxo-delta4-pregnén és-delta1,4-pregnadién előállítására
162767 A fenti lehetőségek a) pontja szerint a kiindulási- vegyületet önmagában ismert módon äcilezzülk, pl. eoetsavanlhicMdes kezeléssel, tercier bázis jelenlétében, mint pl. piridin, magasabb hőmérsékleten. Alkalmazhatunk azonban savhalogenidet is, acetilezésre, főleg acetiilkloridot, adott esetben 'tereaer bázis jelenlétében. Különösen előnyös trifluorecetsavtanlhidrid és jégecet keverékének alkalmazása szobahőmérsékleten. A b) pont szerinti déhidrogénezést a szokásosan, valamely 6 értékű kránuvegyülettel, főleg krómtráoxid-piridinnel végezhetjük. Adott esetben azonlban az Oppemiauer-eljárást is alka1 imazhatjuk. A c) és d) pontok eljárásainak kivitelezése adott esetiben ismert módszerrel történik. Igv az 1.2-delhidragénezés véghezvihető pl. terder alifás alkoholban levő szeléndioxiddal vagy 2.3^diklór-5,6-diciiano-4benzofcinonnal vagy dehidro«énező hatású mikroorganizmusok segítségével, mint pl. az Arthrobaoter sirniolexxel. A d) pont' eljárása szerint a ketttWcötés szelektív hidrogénezése homogén fázisban ;való hidroEjénezéssel történhet, pl. trisz-(trifenüfosz^ fin)-ródiutmklorid katalizátorral. A szábanforgó bejelentés eljárásának kiindulási anyagai ismertek, vagy önmagában ismert módon előállíthatók. A szóbanforgó találmány az ember- és állatgyógyásza tban alkalmazott gyógyszerészeti készítmények előállítására is vonatkozik, melyeik a szóbanforgó találmány új fent leírt gyógyszerhatású anyagait a gyógysizerészeti hordozó anyaggal együtt aktív anyagként tartalmazzák. Hordozóként alkalmazhatunk szerves és szervetlen anyagokat, melyek enterális, pl. orális, pareinteráMs, vagy külsőleg való adagolásra alkalmasak. Ezeknek a képzéséhez olyan anyagok jöhetnek csak szóba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olaj, benzil-alkohoi, polialkilénglákol, vazelin, koleszterin, és más ismert gyógyszerhordozó anyagok. A gyógyszerészeti készítményeket szilárd formában, pl. tablettákként, drazsékiként, kapszulákként, folyékony, ill. félfolyékony formában oldatokként, szuszpenziókként, emulziókként, kenőcsökként vagy krémként hozhatjuk forgalomba. Adott esetben ezen gyógyszerészeti készítményeket sterilizálhatjuk és/ /vagy 'ezek tartalmazhatnak segédanyagokat, mint konzerválásaerekét, stalbilizálószerefcet, nedvesítő- és emulgeáló szereket, sókat, az ozmózisnyomás megváltozásához és puffereket. Ezenkívül tartalmazhatnak még más teráoiásan értékes anyagokat is. Az új vegyületek kiindulási anyagként szolgálhatnak más értékes vegyületek előállítására is. Az új készítmények, pl. perorates alkalmazásnál, célszerűen tabletták, drazsék vagy kapszulák formájában adagoiva leginkább .04'—*> mg aktív anyagot tartalmazhastaak. dózisegységenként. Az új készítmények adagolása a beteg szükséglete szerint történhet. A készítményeket önmagában ismert módszerekkel gyógyszerformává alakiítlhatjiuk. 5 A találmány áz új hatóanyagokra vagy ezeket a hatóanyagokat tartalmazó preparátumokra is vonatkozik,-melyeiket gesztagén .szerként vagy a szaporodás szabályozására alkalmazunk. io 1. példa: 3 g 6a,9a-'ddfluorHli6a-metiM7ia'-hidroxi-1 3,'l;l,i20--trioxo-zf'^npregnaddén és ,30 ml jégecet keverékéhez keverés és vízzel való hűtés közben, 15 nitrogénáramlban, 40 perc alatt, 42 ml trifluorecetsavanihddrddet adunk. Szolbahőmérsékleten való 15 órás keverés után 400 g jégre öntjük és lassan 750 ml telített náitrium-lhidrogén-karbonát-oldattal összekeverjük. 30 perc múlva 20 leszívatjuk és vízzel mossuk. A nuocsmaradékot metilénkloridban oldjuk, a víztől elválasztjuk, szárítjuk és vákuumiban bepároljuk. A 3,0ß g súlyú nyerstermék metilenklorid^eter elegyéből való átkrdistályoisítása után nyerjük a tiszta 23 6a,i9a-difluor-'16a-metil-il7«Haoetoxi-3,ill l,i20jtrioxo-JV-pregnaddént, mely 2-512—i254 °C-on olvad. 2. példa: 30 4,34 g i6a,i9a-difluor^liaaHmetil-il7l 1 a-acetoxi-3,ilil,i20-j trioxo-zí 1 ' 4 -ipregnaidién, í g trisz-iCtrifenilfo:szfiin)-ródiumiP)^klorid és 450 ml benzol keverékét addig rázatjuk ítódrogénatmoszféráiban, míg a hidrogéníelvétel megszűnése meg-35 állapíitlható, mely 'kib. 70 órán keresztül tart. Ekkor a hidrogénezett oldatot 100 g alumíniumoxidon (Aktivität II) szűrjük 2,5 1 toluol és 2,5 1 toluol-etilaoetát-i(4 :1 ^keverékkel való 'Utámmosás közben. A. vákuuiribian bepárolt 40 eluátum maradékának (442 g) metanoliból való többszöri átferistályosításával tiszta 6a,9a-idiflaior-li6anmetiH7ö:-iaoetoxi-i34il,!20-tirioxo-J4 -pregnént nyerünk, melynek olvadáspontja i206— 207 °C. 45 Ugyanehhez a vegyületibez jutunk, ha a 6a,9a-dMlüorHl6a-ffnetíl^l7iaHhidroxi-i3,ililj20-tirioxo-zl'í -preginént az 1. példa szerinti adatok alapján aoetilezzük. 50 55 3. példa: Hormontafoletta összetétele tablettánként: 6á,'9öMdif luor^l6a-metil-(l 7a-acetoxi-i3,11,2 0->trioxo-a^-pregnadién 04 mg tejcukor 82.0 mg 60 aeroszil 8,0 mg búzakeményítő 47,5 mg talkum 6,7 mg magnéziumsiztear.áit 0,7 mg li45,Ó mg
