162765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,8-tetrahidro-dibenzo-[b,f]pirollo[3,4-d]azepin-származékok előállítására
1.1 162765 12 10 percem belül részletekben 19,1 g (0,500 mól) nátri'Uimibórihidridet adunk hozzá. Az elegyet egy óra hosszat 5°-on toválbb keverjük és a reakcióoldatot csökkentett nyomáson 70 g^a betöményítjük. Ezután 6,16 ml víz és néhány oltókristály hatására jégtfürdőin való lehűtés után megindul a kristályosodás. Az elegyet jéggel tovább hűtjük, 100 ml vizet aduink lassú ütemben hozzá és egy óra hosszat 0°-ön állni hagyjuk. A kristályokat ezután leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk és csökkentett nyomáson káliiiumhidroxidon szárítjuk. Ily módon 27,4 g nyers 3^klór-9-ráetiLl-i9-((a-lhiiaVoxietil)-iakridánt kapunk; d) valamely (10 :1 térfogatarányú), szobahőmérsékletre lahűtött 200 ml tömény kénsav-víz elegybe erőteljes keverés köziben negyed óra alatt beviszünk 27;4 g (0^100 mól) c) pont szerint előállított hidroxi-vegyületet. A hidiroxivegyület" lassan oldatba megy és az oldat 30°ra melegszik. A beadagolás kezdetétől számított 90 perc múlva átlátszó oldat keletkezik, amelyet további 45 percig keverünk. Az oldatot ezután 800 g jég, 1 liter víz és 500 ml metilénklorid elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilénUdoriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloiridos oldatokat vízzel mossuk, inátriumszulfátan szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot abszolút benzolban oldjuk és a benzolos oldatot 55 g szilikagélihez adjuk. Az adszorbenst ezután leszívatjuk, (10 :1 arányú) abszolút benizol-etilacetát eleggyel kimossuk és a szűirletet csökkentett nyomáson bepároljiuk. A maradékot éter-thexán elegyből kilkristályosítjuk és ilv módon a tiszta 3-klór-'104, l-dimetil-'5H-jdiibenz[lb,f]azepimit kapjuk, amely 137—ili39°-an olvad; e) 10,0 g (0,039 mól) d) pont szerint előállított azepin-származékot 100 ml eaetsavanlhidridben 10 percig visiszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ezután a felesleges eoetsiaiwanhidridet csökkentett nyomáson 80°^on ledesztilláljuk, a visszasmaradó vörös színű olajat abszolút benzolban felvesszük és az oldatot 120 g szilikagél-oszlopon kiromatogirafáljufc. Az oszlopot 300 ml abszolút benzollal mossuk és (10 : 1 arányú) abszolút benzol-etilaoetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és ily módon 11,3 g 3-iklór-"5^acetil-10,ll^imetil^5H-d41benz[bfliazeipint kapuink, amely mint nyers termék felhasználható; f) ll.,3 g (0,038 mól) e) pont szerint kapott vegyületet 110 ml széntetrakloridban oldunk. Az oldathoz 13,7 g (0,077 mól) N^bróm-szukiciriimidet adunk, a kapott szuszpenziót két darab 200 wattos lámpával megvilágítjuk és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletel csökkentett nyomáson bepároljiuk. A maradékot benzolban felvesszük, a kevés oldatlan szukcinimidet leszűrjük és a szűrletet vízsiugárszivattyű vákuumában beoároljiuik. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot aktíwszéninel kezeljük, szűirjü'k és csökkenitett nyomáson bepároljuk. Ily módon 18,0 g amorf 3^klór-'5-raoetil-104l lHbiszlbróimmetdl-.5H-dibenz|]b,fjazepint bapunik; g) 17,4 g (0,036 mól) f) szerint kapott vegyü-5 letet 350 ml abszolút benzolban oldunk. A kapott oldatot lehűtjük és 20 perc leforgása alatt keverés közben 110 ml (0,i51 mól) 21 %-os benzolos etálaamkHoldatot osejpegtetünk hozzá. A reakeióoldatbál etilaminnhldrabroimid válik ki. 10 A reakcióoldaitot még 10 percig tovább keverjük és utána tisztított diatámaiföMön keresztül megszűrjük. A szűnletiben levő felesleges menynyiségű etilaimiint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó benzolos oldatot 1 n 15 sósaiwal extraháljuk. A sósavas kivonatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és tömény káliumhidroxiddal meglúgosítjuk. A nyers bázis olajként kiválik. Ezt az anyagot éterrel extralháljuk, az éteres kivonatot vízzel, semlegesre mossuk, 20 káliumkairfoonáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon liOjfl g nyers 2--etil-6-iklór^8^aoetil-l,2,i3^8-itetrahidiro^dibenzo[b,ifi]pirrola[3,4-d]azepinit kapunk; 25 h) 10,9 g (0,0i32 mól) g) pont szerint előállított vegyületet 50 ml abszolút etanolban oldunk. A kapott oldathoz 40 ml 20%-ós etanolos káliumhidroxidot adunk, az elegyet 3 óra hoszszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett me-30 legítjük és utána lehűtjük. A keletkezett 6,16 g narancs-színű, kristályos reakcióterméket leszívatjuk. A szűrlethez 1 g porított káliumhidroxi-. dot adunk, az elegyet forraljuk egy óra hoszszat, miközben 70 ml etanolt desztillálunk le, 35 majd ezt követően lehűtjük. Ily módon 1,53 g nyers reakciótermék válók ki második frakcióként, amelyet leszíivatumk. Az anyalúgot vízzel hígítjukj éterrel kezeljük és az éteres oldatot 2 n sósavval extralháljuk. A sósavas kivonatot 40 aktívszéninel kezeljük, szűrjük és a szűrletet tömény káliumihidroxiddal meglúgosí'tjuk. A kivált bázist éterben felvesszük, a szerves fázist káüumkaxiboinát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljiuk. A maradék, amelyet ke-45 vés éterből kristályosítunk ki, harmadik frakcióként 1,25 g reakcióterméket szolgáltat. Az egyesített kristályokat benzolból átkostályosítjuk és ily módion 7^57 g tiszta 2netil-i6-klór^1,2,3,6-tetrafaidro^dibenz^ 50 pint kapunk, amely 193—!li95°-on olvad. Termelés: az elméleti 79%Ha. 7,57 g (0,0i25 mól) ily módon kapott bázist feloldunk 300 ml meleg métilénkloiridban. Eh-55 hez az oldathoz 5,1' ml 5,2 n abszolút etanolos sósavat adunk. A hidrűklorid kiválik, amelyet leszívatunk, éterrel mosunk és vákuumban szárítunk; a kapott termék leforrasztott csőben 238—240°-om olvad. Termelés: az elméleti 92,7 60 °/cra. 2. példa: 4,33 g (0,014 mól) 2-etil-i64diór-l,2,3,i8-4etra-65 Mo^-dibeoi^[bflipiinrodo[i3,4Hd]azeptot feloldunk 6
