162765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,8-tetrahidro-dibenzo-[b,f]pirollo[3,4-d]azepin-származékok előállítására
9 ziuxnsztearátat és 32 g kolloáid sziliciuimdioxidot adunk az elegyhez és 10 000 darab, egyenként 100 mg súlyú és 25 ing hatóanyagtartalimú tablettát préselünk belőle, amelyek a finomabb adagolás megkönnyítése végett osztórovátkával 5 lehetnek ellátva. b) 250 g 2-ietil^6-<klór^l,i2,l 3,8-itetr!alhidro-.diiben^ zo [b,f Jipirrolo [i3,4^d]azepin-ihidrdldoridból, 175,90 g laktózból és 10 g szteanimsav alkoholos oldatából granulátumot készítünk, amelyet szárítás 10 után 56,60 g kolloid szüíckimdioxidaal, 165 g talkummsal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziurnisztearattal összekeverünk és a keveréket 10OO0 darab drazsé-maggá préseljük. A magokat ezt követően 502,28 g kristályos sza- 15 ohairózból, 6 g :sellakiból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezőanyagíból és 1,5 g titándáoxidbál készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék egyenként 120 mg súlyúak és drazsénként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. 20 c) 1000 darab, egyéniként 25 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása végett 25 g 2--etil-'6Jklár-'l,i2j3,i8-tetr.aihiidro-d'ibenzofbí flpirrolo[3,4-d]iazepin-lhidrokloridot 248,0 g laktózzal ösz- 25 szekeverünk, a keveréket egyenletesen megnedvesítjük 2,0 g vizes zselatán-oldattal és alkalmas szitán (például IH-as szita a Ph. Helv. V. szerint) keresztül granuláljuk. A szemcsézett terméket 10,0 g szárított 'kukoricakeményítővel és 30 15,0 g talkummal összekeverjük és 1000 darab l-es nagyságú keményzselatin-kapszulába egyenletesen betöltjük. d) 2,6 g 2HetüJ6-klór-l,i2,3,'8-tetrafhidiro-ddlbenzo[b,f]pirrolo[3,4-j d]azapin^hidrokloiridbál éslj67,5 3 5 g adeps solidus-!ból kúpalapanyagot készítünk és ebből 100 darab, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. e) 25 g 2-.etil-6-klór-l,1 2,i3,i8-tetrahidro-dibenzo[b,f]pirrolo[3,4-id]azepiinwhiidrofcloiriiid egy liter 40 vízzel készített oldatát 1000 darab amoullába töltjük és sterilizáljuk. Minden egves araoulla 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os oldat alakjában. 45 Tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák hatóanyagaként ugyanolyan mennyiségben a következő vegyületek is alkalmazhatók: a 2-metil-| 5-klór^l^2^3,i8-tetraihid!ro-dilbeínzo[b,f]- 50 pirrolo[3,4-d]azepin4iidroklorid, a 2,8-dime1il-i54dór-l,i2^j8-tetraihiid)ro-dibenzo[b,f]pirrolo[8,4-d]Bzepiinrthidroklorid és a 2^til-64dor-8-mietil-l,2^3j8-te1raihidiro-'diiibenzo[b,if]piiiTolo[3,4-d]a2epin-ihidroklorid. 55 A következő példák közelebbről megmagyarázzák az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbeeső termékek előállítását anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt 60 bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg és az adszorbensként alkalmazott sziláikagél MerokR márkájú szilikagél, amelynek szemcsenagysága 0.05—0,2 mm. 65 10 1. példa: a) 20 g (0,088 mól) finomra őrölt 3-klór-5H-dibenz[,b,f]azepint — (lásd az 1,274.413 számú francia szabadalmi leírást) — 600 ml 48%-os brómlhidrogénlben 90 peroen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Ezután a reafecióelegyet jéggel lehűtjük, miközben a keletkezett 3-klór-9-mietil^akiridin4iiidirabroniíd kiválik. A kapott szuszpenzióhoz jéghűtés közben részletekben 450 ml tömény ammóniumhidroxid-o'ldatot adunk és az elegyet éterfel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk és 300 ml 1 n kénsawal kivonatoljuk. Abban az esetben, ha a nyers termék szulfátként kiiválik, ezt víz hozzáadása útján ismét feloldjuk. Az éteres oldatot háromszor vízzel mossuk és a mosóvizet a savas kivonattal egyesítjük. A vizes, savas oldatot aktívszénne'l kezeljük, szűrjük és a világossárga szűirietet tömény atnmóniumhidroxiddal meglúgosítjük. A kicsapódott bázist éterben felvesszük. Az étems oldatot magnéziumsizulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot forró hexánban felvesszük, a hexános oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és az oldatot betöményítjük. A kapott 3-Mór-9^metil-akiridio kikristályosodik. Op.: Iil7—"118°; b) 22,7 g (0,100 mól) a) pont szerint kapott akridin-származékot melegítés közben 120 ml 2 n kénsavban oldunk. Az oldatot .lehűtjük. 130 ml jeges vízzel hígítjuk, jég-mátriumklorid fürdőbe állítjuk és 9°-on 29 ml (0,512 mól) jéghideg acetaldehidet adunk hozzá. Az elegv hőmérséklete l'5°-ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét 8°-ra csökkentjük és egyidejűleg 144 g (0,520 mól) ferraszulfat-faeptahidrát 480 ml vízzel készített és 4°-ra hűtött oldatát, valamint 60 ml (0,450 mól) 2°~ra hűtött 75%-os terc-butil-nidroperoxidot (Pluka^) csepegtetünk hozzá. Emellett a reákcióoldatot a reagensek bevitele közben erőteljesen keverjük és a becsepegtetés sebességét úgy állítjuk be, hogy a reakcióedényben uralkodó hőmérséklet 10° és 13° között mozogjon. A két reagens felének a beadagolása után az edényfalon kéreg képződik, amelyet spatula val leválasztunk. A beosepegtetés befejezése után 15 percig tovább keverünk, miközben a reakoióedény belső hőmérséklete Z°-ica csökken. A kapott barna szuszpenziót metilénlkloriddal extraiháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 72 ml meleg abszolút benzollban oldjuk, azután az oldatot lehűtjük, 52 g szilikagél-oszlopon szűrjük, 320 ml abszolút benzollal utánamosisiuk és a benzolos eluátumot bepároljuk. A maradékot éter-ihexán elegyből átkristályosítjuk és ily módon a tiszta 3-'klór-'9-metil-i9-aoetil-'ak.TÍdánt kapjuk, amely 116—lli8°-on olvad; c) 27.4 g (0,100 mól) b) pont szerint kaoott ketont 500 ml metanolban oldunk. Az oldatot 10°-<ra lehűtjük és keverés közben jégfürdőn S
