162765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,8-tetrahidro-dibenzo-[b,f]pirollo[3,4-d]azepin-származékok előállítására

7 162765 8 közben bekövetkezik. A reakciót valamely közömbös szerves oldószerben, mint például kloroformban vagy benzolban, vagy adott esetben valamely, reakciók özeglként alkalmas acilhalogenid feleslegében hajtjuk végre. A (VIII) általános képletű 'vegyületek szintén az első eljáirásváltozat szerint állíthatók elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy .(IX) általános képletű amimial — e képletben R4 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelfejaik — reagáltatunk. A találmány eijiárásváltozaitai szerint, előállított (I) általános képletű vegyületek ezt követően adott esetben szokásos módon savakkal addíciós sóikká alakítotok. Például valamely (I) általános képletű vegyület szerves oldószerrel alkotott oldatát a sókomponiensiként kívánt savval vagy e sav oldatával hozzuk reakcióba. Előnyösen olyan oldószert választunk a reakcióhoz, amelyben a keletkező só nagyon nehezen oldható és így szűréssel elválasztható. Ilyen oldószerek például a metanol, éteír, aceton, metiletilketon, aoeton-etanol, metanol-éter, etanol'éter vagy metilénkkxrid-etanol elegy. Gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szabad bázisok helyett ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíoiós sóit is alkalmazhatjuk, azaz olyan savakkal alkotott sókat, amelyek anionijai a szóbajöhető adagolás mellett nem toxiikiusak. Előnyös továbbá, ha a hatóanyagként felhasználásra kerülő sók jól kristályosíthatok és egyáltalán nem, vagy csak kevéssé faigroszkáposafc. Az (1) általános képletű vegyületekkel való sáképzésre a következő savak használhatók: kl^órhidirogénisav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsaiv, /?-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, iborostyánkősav, fumársav, maleitnsav, banzoesav, szalioilsav, fenálecietsaiv, mandulasav és em•bonsav. Az új hatóanyagok, ahogy az előzőekben már említettük, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Az adagolás függ az alkalmazás módjától, a kortól és az egyéni állapottól. A szabad bázisok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói napi adagijai 0,1 mg/kg és 10,5 mg/kg között mozognak melegvórűeknél. Az alkalmas adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 5—200 mg mennyiséget tartalmaznak a találmány szerinti hatóanyagiból vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójából. Perorális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek alakjában előállított gyógyszerkészítmények előnyösen 1—i90%-ot tartalmaznak az (I) általános képletű hatóanyagiból vagy egy ilyen hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható sójából. Ezek elkészítése során a hatóanyagot például szilárd, por alakú vivőanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szoirbittál, mamuttal; keményítőfélesógiekkel, például toukorioakieményítővel, burgonyakeményítővel vagy amilopektininel kombinálhatjuk, használhatunk továbbá lamináriaport, továbbá citrusvelőport; cellulózszánmazékokat vagy zselatint, adott esetben 5 esúsztatószerefcet, például magnézkim- vagy kalciumsztearátot vagy polietilénglikolokat és így ' tablettákat vagy drazsé-magokat készíthetünk. A drazsé^magokat például tömény cukoroldaitokkal, amelyek még araihgiumit, talkiuimat és/ 10 /vágy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy valamely illékony szerves oldószeríben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok például a különböző hatóanyagtartaknú drazsék megkülönböztetése céljából szí-15 mezőamyagokat is tartalmazhatnak. További adagolási egységekként alkalmasak zselatiniból készült összedugható kapszulák, valamint zselatinból és egy lágyítóból, mint ami-20 lyen a glicerin, készített lágy, zárt kapszulák. Az összedugható kapszulák a hatóanyagot előnyösein granulátumként, például töltőanyagokkal, mint amilyen a kukoricakleményítő és/vagy csúsztatóanyagokkal, mánit amilyen a talkum 25 vagy magnéziumisztearát, és adott esetben stabilizáló szerekkel, mint amilyen a nátriuimmieta•biszulfit (NaaSzOs) vagy aszlkorbjnsav, keverve tartalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokiban, így poli-30 etilénglikolokban oldva vagy szuszpendálva van, mimellett ezekihez ugyancsak adhatunk stabilizáló szereket. Rektáüs alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként például kúpok jönnek tekintetbe, 35 amelyek a hatóanyagot vagy ennek valamely alkalmas sóját kúpalapanyaggál kombinálva tartalmazzák. Kúpalapanyagként alkalmasak például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszónhidrogének, polietílémglikolok vagy 40 nagvobb szénatomszámú álkanolok. Alkalmasak továbbá olyan rektálkapszulák is zselatinból, amelyek a hatóanyag vagy ennek valamely alkalmas sója és egy alapmassza kombinációjából állnak. Alapanyagként alkalmasak például fo-45 lyékony trigliceridek, poüetóléngláikolok vagy iparafifánszénhidrogéniek. Parenterális alkalmazásra, főiként intraimuszkiuláris injekciók céljaira készített ampullák előnyösen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldat 50 formájában, adott esetben a megfelelő stabilizálószerekkel vagy pufferanyagokkal együtt tartalmazzák a valamely hatóanyag vízben oldható sóját. 55 A következő módszerek a tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok és ampullák előállítását közelebbről szemléltetik: a) 250 g 2^il-64clór-l,.2,i3j8-tetrahidro-diiben-60 zo[bflipirax)lot[3,4Hd]iazepinrhidirokloridot 175,80 g laktózzal és 169,70 g biurgonyakeményítővel öszszefceverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után 160 g burgo-65 nyabaményítöt, 200 g talkumot, 2,50 g magné-4