162762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrogén, nagyhatékonyságú 7alfa-metil-3,16alfa17-trihidroxi- delta1,3,5(10) -ösztratrién-származékok előállítására
3 karbonát, -hidroxid vagy -alkoholát, pl. -metilát, vagy -etilát jelenlétében reagáltatjuk. Reakcióképes észterként előnyösen, az erős savakkal, különösein a sósavval, hidiragénbromiddal, kénsavval, vagy a szerves szulfonsavakkal képzett vegyületeket, pl. a metán-, etán-, vagy adott esetiben helyettesített benzolsaulfoinsavval előállítottakat, de elsősorban maigát a benzolszulfonsav-, pJdóribenzolszulfonsav- vagy a p-toluolszulifonsav-észtert alkalmazzuk. Az új vegyületek egy másik előállítási lehetősége, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol az acilgyök valamely rövidszénlánoú alifás karbonsav, különösen az eoet&av gyöke, redukáljuk és a reakcióelegyből elkülönítjük a 160,17a-, illetőleg a Ißa.nß-dihidiroxivegyületet és kívánt esetben a kapott diolt acetilezzük. Ezt a reakciót önmagában ismert módon végezzük. Előnyösen fcönnyűfémihidridet, pl. lítiumalumíniumlhidriidet, vagy nátriumibónhidri-' det alkalmazunk. A fenti redukciót azonban katalitikusan, pl. platinalkatalizátor jelenlétében hidrogénnel is végezhetjük. Ennél a reakciónál a lfóa,17cc-diíhidroxi-<vegyüliet mellett l>6a,17/?-di'hidroxi-vegyület is keletkezik. Az adott esetben izomer vegyületeiket is tartalmazó reakcióelegyből a kívánt vegyületet ismert módon, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiaival különíthetjük el. A 16a.il7a-helyzetben oxicsoporttal rendelkező vegyületek úgy is előállíthatók, ha a IV képletű vegyületet ozmiumtetroxiddal reagáltatjuk, a keletkezett ozmiátot, reduktív módon hasítjuk és kívánt esetben a keletkezett 16a,17a-diolt acetilezzük. Ezt a reakciót szintén önmagában ismert módon végezzük. Az ozmiát reduktív hasítását pl. vizes mannit- vagy nátriumtoiszulifit-oldattal vagy lítiumalumíniumhidrid'del végezhetjük. A 16a,17/Mhelyzetben oxicsoportot tartalmazó vegyületeket úgy äs előállíthatjuk, hogy valamely V általános képletű vegyületet, ahol az acilgyök egy rövidszén/láncú alifás karbonsav, ifőkéopsn az ecetsav gyökét jelenti, redukáljuk és kívánt esetten a kapott 16a,17/J-diolt acetilezzük. A reakciót ismert módon végezzük, előnyösen könnyűfémhidriddel, pl. lítiumalummiumMdriddel vagy nátriumbórhidrjddel. A reakciót azonban katalitikusan, pl. hidrogénnel platinákatalizátor jelenlétében is végezhetjük. Azokban az éterezési módszerrel előállított vegyületekben, ahol Rí és/vagy R2 olyan észterezett hidroxilcsoportot jelent, amely nem azonos az acetoxiesoporttal, ezeket a csoportokat ismert módon, pl. hidrolitikusan vagy hidrogenolitákusan lehasítjuk. Egy a fenti eljárásváltozatokikai keletkezett 16,17-diacetoxi-vegyületet kívánt esetben 16,17-diollá hasíthatunk. A keletkezett li6,l'7-dihidroxi-<vegyületet pedig kívánt esetben ismert módon diacatáttá alakíthatjuk. 4 * A II általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, míg a III és V általános képletű, valamint a IV képletű kiindulási anyagok ismert módon, pl. a megfelelő 3nhidroxi-vegyü-5 letek ciklopentanolos éterezésével állíthatók elő. Az előző meghatározásokban a „rövidszénláncú" kifejezés 1—ö szénatomszámú csoportot jelentett. Az új vegyületeket .gyógyszerként gyógyászati 10 készítmény formájában leibet felhasználni, amelyek e vegyületeket gyógyászati, szilárd vagy folyékony hordozó anyagokkal együtt (tartalmazzák, enterális, különösen orális vagy parenterális •készítmények alakjában. Azok az anyagok jön!5 nek számításiba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak: a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumi, polialkilénglikol, koleszterin vagy más gyógyszenhordozók. A gyó-20 gyászati készítmény tabletta, drazsé, kapszula, vagy folyékony oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. A készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, 25 továbbá sókat az ozmózisnyomás szabályozására, vagy puifferanyagokat, továbbá egyéb, gyógyásza tilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. 30 Az új vegyületeket az áUatgyógyászatban pl. a fent megadott módon, vagy állati takarmányok adalékanyagaként alkalmazhatjuk. Ennek során a szokásos inert töltőanyagok és hígítószerek, illetőleg takarmányok alkalmazhatók. 35 A találmány oltalmi köre mindazon eljárásváltozatokra is kiterjed, amelyeknél a kiindulóanyagot reakció közben kéoezik, vagy amelyeknél az eljárás bármely fázisában kapott köz-40 benső termékből indulnak ki és a végtermékig még hiányzó műveleti lépéseket elvégzik, vagy ahol az eljárást tetszés szerinti szakaszában megszakítják, vagy közbenső termékeket állítanak elő. 45 A következő példákban a- találmányt közelebbről ismertetjük, anélkül azonban, hogy ezzel korlátoznánk. A hőmérsékletet Celsius fokokban adtuk meg. 1. példa: 7,50 g káliumkarbonát 7$5 ml ciklopentilbromidos szuszpenzióját szobahőmérsékleten ösz-85 szekieverjük .100 ml etilalkoholban oldott 5,00 g 3,16a,17a-trihidroxi-7ía-metilnzí1 ' 3 ' 5(10 >-ösztraénnel és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött elegyet mintegy 600 ml jeges vízre öntjük és kloroformmal 60 kétszer extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 2 n sósav-oldattal, vízzel, 1 n nátriumihidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vízlégszwattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket szili-65 kagélem kroimtoigrafáljuk és toluol-etilaoetát-2
