162762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrogén, nagyhatékonyságú 7alfa-metil-3,16alfa17-trihidroxi- delta1,3,5(10) -ösztratrién-származékok előállítására

162762 6 eleggyel eluáljuk. Tiszta 3-ic&loipein,táik>xi-7a-nmetilHliSa^'^a^diihádroxi-J'^^í^'^ösztratriént kapunk színtelen lakk alakjában. Ultraibolya spektruma: 280 mm («= 2000), 288 nm (s=li900). [a]D

== = -H340

(CHCI3). 2. példa: 5,5 g 3Hciklopenitiloxi-i7aHmetil-ilßa,17iaHdihidroxi-d'^^'-öszitratciénit 36 ml piridániben oldunk, összekeverjük 36 ml eoetsavanhidriddel és 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcáóelegyet jeges vízre önitjük, 1 órán át keverjük és éterrel szokásos módon feldolgozzuk. A kapott nyersterméket sziiikagélen kromatognaifálva és toluol-atilaoetáttal eluálva a tiszta, amorf 3-eiklapentáloxi-7ianmetil->l<Sa,íl7a-diaoetoxi-zl^3>

5

<

10

>-ösztratriént kapjuk. Ultraibolya színképe: 223 mm i(« = 9000), 279 nm (« = = 2000) és 288 nm (e=lB70), [a

]

0

=-f,14° (kloroform). 3. .példa: 6,00 g 3-'cifclopenitiloxi-7a-mieitiil-li6a,17a-diacetoxi-zl1'

3

'

5(10

'-ösztra

,

toént feloldunk 80 ml metilaflkoholban, majd 2,5 g káEumihidiroxid 20 ml vizes oldatának hozzáadása után 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és éterrel kétszer extraháljiuk.' A szerves oldatot vízzel négyszer mossuk, szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kiváló nyers diolt sziiikagélen kramatografálva tisztítjuk (eluálószer: toluol-etilacetát), így a tiszta, nem kristályos S-ciklopentiloxi-7aHmetil-<16a,il7a-dihidroxi-/l1

'

3

'

5

(

10

'ösztratriént kapjuk, amely megegyezik az 1. példa szerint előállított termékkel. A 3Haiklopen1áloxi-7ia-Hmetiil-/dl>3

'

5

(

10

)'

16

-ösztratetiraént a megfelelő szabad 3-hidroxi-.vegyület ciklopentilbromidos reakciójával állíthatjuk elő, az 1. példában megadott körülmények között. 5 5. példa: * 285 ml tetralhidrofiurániban szuszpandáit 2,186 g lítiumaluimíniiumhidridhez körülbelül 10—15°-on 10 ,285 ml tetrahidrofuránban oldott 7,7 g 3-cáfclopentiloxÍHl7Maoetoxi-7a-metil-li6a,17c(-'epoxi_/)i>

3,5(iO)_

lOSZ

^

Pate

.j

|

^

nit

adagolunk és 140 ml tetrahidrofurános utánöblítés után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután 15 körülbelül 10°-on óvatosan 30 ml etilacetátot, majd 550 ml 2 n sósavat, végül 1 liter kloroformot adunk hozzá, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük és elválasztjuk a szerves fázist. ** Az extraktot vízzel .mossuk, nátriumszulfát fe-20 lett szárítjuk és vízlégszivattyúval létesített vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket toluoJban oldjuk és 76-HSzörös súlymennyiségű sziiikagélen toromatografáljuk. Növekvő etiláoetát-tairtalmiú (99 :1, 95 : 5, 93 :1) 26 toluol-ettlaaetait-elegyes eluálással egymás után az amorf 3-ciklopentiloxi-7a-metil-'16a,17a-dihidroxi-zí^'^-ösztrataiént <[.a]D = 32°) és a 3--cife1

open

i

tíloxi-7ű!Hmetil-16a, 17/^dihidroxi-z)1,3

'

5(10

>-ösztratriénit kapjuk, mely utóbbi to-30 luolos átkristályosítás után 107—114°-on olvad ([a]D

= +47°). A kidindulóanyaigiként alkalmazott 3-ciklonentiloxi-17-^acetoxi-7'a-mietil-l 6a. 17a-epoxi-/l 1

-3

'

5(

10)

-35 -ösztratriént úgy állítjuk elő, hogy 7a-metil-ösztront ciklopentanollal éterezünk, az így előállított 3-ci)klopentilétert a 17-enolatcetáttá alakítjuk át —; pl. piriiddnes eoetsavanlhidiriddel végzett melegítéssel —, majd a 17-enolaoetátot 40 m-klór-perbenzoesavval reagáltatjuk. 4. példa: 4,5 g 3-<áklopantiloxi-7a-metil-zí1

'

3

'

5íl0

)'

16

-öisztratetraént feloldunk 450 ml abszolút éteriben és 4;5 ml piridinban, majd szobahőmérsékleten 4,1 g 60 ml abszolút éteriben levő ozmiumtetroxidot adunk hozzá és 3 napon át szobahőmérsékleten, sötétben állni hagyj.uk

. Az ozmiumésztert nucoSHSzűrőn lesziivatj.uk, éterrel mossiuk, majd 420 ml 95%K)s etilalkohol és 420 ml 5%-os nátriumhidrogénszulfit-oldat elegyében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Szobahőmérsékletre való, lehűlés után a kivált ozmiumot Celiten átszűrjük, a szűrletet vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, vízzel összekeverjük és kétszer extraháltjuk kloroformmal. A szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vízlégsizdivaittyúival létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket toluolban oldjuk, majd 50-szeres súlyú sziiikagélen kromatogirafálva és toluolHetilaoetát elegyével eluálva megkapjuk a tiszta, amorf 3--ciklopentiloxi-7a-metil-il6a,il7o!-dihidroxi -juscioj^ösztrateiént. [a]D

= +32

0

, ' 6. példa: 45 7,50 g káliumkanbonát 7,:26 ml dkloüentilbroimidos szuszpenziójához szobahőmérsékleten 150 ml etilalkoholban oldott 5,00 g 3,16a,17/9--trihidroxi-7a-metil-/l1

'

3,5<10)

-|

ösztratiriént cseDegtetünk. A reakcdióelegyet 17 órán át nitrogén-50 atmoszférában keverjük, majd nucos-szűrőn leszívatguk, vízzel és éterrel elegyítjük, a szerves fázist háromszor vízzel, egyszer híg kénsavoldattal, kétszer híg nátriumhidroxid-oldattal és ismét kétszer vízzel mossuk, szárítjuk és vízlég-65 szivattyúval létesített vákuumban a .kristályosodás megkezdődéséig bepároljuk. A kapott nyers termék toluolos átkristályosítása után a tiszta, 106—ill3°Hon olvadó 7.a-metU^ösztriol^3-«iklopemtilétert kapjuk. 60 7. példa: 2.0 g 3JCÍkloDemtiloxi-J7a-metiH6a,17aHepoxi-17j

5Ha<Ktoxi-J

1

'

3

'

5

(

10

^ö^tra

i

triént 100 ml tetra-65 ihidrofuránban oldunk és keverés köziben 2,0 g S