162754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3,5,6-tetrahidro- imidazo[2,1-b]-tiazol-gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek előállítására
162754 til)-tiaz!olidin nátriumbórhidrides redukciójával állítható elő. Az utóbbi redukciós lépés ipari méretekben történő megvalósítása gyakorlatilag leküzdhetetlen akadályokba ütközik. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal, alkil-, alkoxivagy trihalogén-metil-csoporttal helyettesítve lehet) és sóik igen egyszerűen végrehajtható módon úgy állíthatók elő, hogy valamely (II— A) általános képletű vegyületet vagy (II—B) általános képletű tautomerjét (mely képletben R jelentése a fent megadott és D jelentése hidroxi-csoport vagy egy szervetlen savval képezett észtercsoport) vagy sóját ciklizáljuk és kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk vagy valamely (I) általános képletű vegyületet sójából felszabadítjuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 2,3,5,6j tetrahidro-imidazio[2,l-b]tiazol-gyűrűrendszer oly módon is kialakítható, hogy a záró lépésben N4 —C 5 -kötést képezünk. A fenti típusú 2,3,5,6-tetrahidro-imidazo [2,l-b]tiazol ciklizációs módszer az irodalomban nem ismert. A találmányunk tárgyát képező új típusú gyűrűzárást előnyösen bázikus anyagok jelenlétében végezhetjük el. Bázikus anyagként előnyösen ammóniumhidroxidoí, alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot), alkálifémkarbonátokat (pl. nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot) vagy alkálifémhidrogénkarboinátokat (pl. nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen vizes közegben végezhetjük el. A gyűrűzárás általában már szobahőmérséklet körüli hőfokon simán lejátszódik. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint kiindulási anyagként D helyén halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot tartalmazó (II-A), illetve (II-B) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. E 2-[(2--halogénetil)-imiino]~tiazolidineket a bázis vagy sója (pl. hidrogénhalogenid, mint hidroklorid, hidrobromid vagy hidrojodid) alakjában használhatjuk. A D helyén halogénatomot tartalmazó (II-A) vagy (II-B) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő hidroxi-vegyületekből halogénezőszerekkel állíthatjuk elő. Halogénezőszerként pl. hidrogénbromidot, foszfortribromidot, tionilkloridot, foszforoxikloridot vagy foszforpentakloridot alkalmazhatunk. A D helyén hidroxi-csoportot tartalmazó (II-A) vagy (II-B) általános képletű vegyületeknek a megfelelő bróm-származékokká történő átalakítását előnyösen pl. hidrogénbromiddal vizes közegben végezhetjük el. A (II-A) vagy (II-B) általános képletű klóretil-származékok előállítását a megfelelő hidroxi-etil-vegyület tionükloridos vagy foszforoxikloridos kezelésével hajthatjuk végre. A tionilkloridos klórozást előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten, fcb. 5—10 C°-on végezhetjük el, míg foszforoxiklorid felhasználása esetén előnyösen magasabb hőmérsékleten, kb. 5 80—100 C°-on dolgozhatunk. Amennyiben D helyén hidroxi-csoportot tartalmazó II-A vagy II-B általános képletű kiindulási anyagokat halogénezünk, a képződő halogén-származékokat kívánt esetben izolálhatjuk. 10 Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy a 2-(/?-halogénetil-amino)-A 2 -tiazolinokat (melyek az a-helyzetben helyettesítve lehetnek) nem izoláljuk, hanem az előállításuknál kapott 15 reakcióelegyet közvetlenül bázikus gyűrűzárásnak vetjük alá. A (II-A) általános képletű kiindulási anyagokat vagy (II-B) általános képletű tautomerjeiket többféleképpen állíthatjuk elő. A kiindulási 20 anyagok egyik előállítási módja szerint az (V) képletű (2-metilmerkapto-A2_tiazolint valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R és D jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen inert oldószerben 25 végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen alkanolokat (pl. metanolt) alkalmazhatunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forralása közben végezhetjük el. A (II-A) általános képletű kiindulási anyago-30 kat vagy (II-B) általános képletű tautomerjeiket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VII) általános képletű halogénetilmustárolajat valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen inert oldószer-35 ben (pl. etanolban) végezhetjük el. Amennyiben a kiindulási anyagok előállításánál valamely (VI) általános képletű aminoalkoholt alkalmazunk, a megfelelő, D helyén hidro-40 xicsoportot tartalmazó (II-A) vagy (II-B) általános képletű vegyületek keletkeznek. A (VI) általános képletű amino alkoholok reakcióképes észtereinek (pl. halogenidjeinek) felhasználása esetén a D helyén hidroxi-csoportot tartalmazó 45 (II-A) vagy (II-B) általános képletű kiindulási anyagok megfelelő szervetlen savval képezett észterei (pl. halogenidjei) képződnek. A (II-A) vagy (II-B) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával előállított (I) általános 50 képletű vegyületeket kívánt esetben sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav stb.) vagy szerves savakat (pl. borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, almasav stb.) alkalmazha-55 tunk. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el. A (I) általános képletű bázist célszerűen szerves oldószeres közegben a megfelelő sav ekvivalens mennyiségével reagáltatjuk. 60 Az (I) általános képletű vegyületeket sóikból kívánt esetben bázissal történő kezeléssel szabadíthatjuk fel. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak elő-65 állítására egyaránt kiterjed. 2
