162748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált kumarin-származékok előállítására
162748 21 22 olvadó színtelen tűkirdstályok alakjaiban 28 g (713%) 3H(ySbeJizilairnino-/S-hiidroxd-prűpri)-4-nietü-7,8-dimetoxi-kiuma!rint kapunk, b) 28 g (O,07i3 mól) S^y-lbenzilamino-^-ihidvoxi-jpropil)-4-metil-7,!8Hdimetoxi-ikiU!mariint 22 g 90%-os hanigyasav, 25 ml víz és .16,6 ml 40%-os vizes formaldehidoldat elegyében oldunk, majd 10 órán " áit viaszaifolyató :hűtő • alatt forralva keverjük az elegyet. A reakcáóelegyet lehűtjük, szilárd káMumlbidjroxiddal megliúgoaütjuk, és a kivált olajat etdlacetátban felvesszük. Az etilacetátos oldatot néhányszor vízzel mossuk, vízmentes káUumhidroxid fölött szárítjuk, majd vákuumban betöxnényíitjük. Színtelen olaj alakjában 26 g (00%) S-i/iNnmetil-lSI-ibenzil-amino-^4iidroxi^propil)-4Hmeitil-7^8-dimetoxi-kurnariint kapunk, amelyet a reakcióban további •tisztíitás nélkül felhasználhatunk. 5. példa: 28 g {0,058 mól) i3^y-N-lbeiniziiloxiitoairibonil-NHnnbutálHaimino-^-Mdroxi-propü)-4-meitdl-'7,i8-idimietoxd-kumaönt '200 ml vízmenites tokióiban szuszpeodáluink, és a szuszpenzióhoz 9 g (0,09 mól) triefcüamiinit adunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten, keverés közben 20,8 g (0,09 mól) 3,4,.5--trimetoxiilbenzodlkloirid 80 ml vízmentes toluollal készített oldaitát csepegitetljük, és 12 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet lehűtjük, 10%ös vizes inátriuinháidTOgénfeairibonátt-oldattal, majd vízzel mossuk. A toluolos réteget elválasztjuk, vízmentes káMiuimhidroxid fölött szárítjuk, majd vákuumiban ibetöményíitjük. .Az olajos maradékot' melegítés közben absz. éterrel eldörzsöljük, és a csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatból állás után 98—il02 °C-on olvadó szíinteien tűkristályok formájában .28 g (71,12%,) 3-[5'^N^benzi^ox^^ikairbonil^nn-)bu1il^mino-/8-<3,4,S-itriimetoxibenzoxi)-pn^ü]-4nmeiMlJ7,8^imetoxi4íiumarin válik ki. 28 g (0,0414 mól) 3-[yHN-lbenailoxikairbanil-MN-jn4>u*UHamdino-/9H(3,4,i5-tr[m -4MmetiW,8-idlnWíoxi-lkuimarint szobahőmérsékleten, keverés közben 80 g, brómMdrogénisavval telített jégecetbe adaigolunk. Miuitán a beadagolt vegyület széndioxid-fejlődés közben feloldódott, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tiszta oldatot ötszörös mennyiségű absz. éterrel 'hígítjuk. Állás közben 90 °C-on bomlás közben olvadó kristálypor alakjaiban 23 g (89%) 3-[y-n-budilaim3írK>-j#-.(3,4,i5-t^^ pil]^-meiil-i7,8-dámetoxi-kumarin-hidrobromiid válik ki. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(y-<N~ -benziTpxikarlboinil-N^ -iprop!u)-4-metü-7,8-idimetoxi-kum^arint a következőképpen állíthartjjiuk elő: a) 31,2 g (Ojl mól) 3H(y4£lór-^-hidroxÍHproDiI) ^l-imetu^jS^iimetoxi-kumairdnt melegítés közben 250 ml etanolban oldunk, az oldathoz 40 g (0,55 •mól) n-lbutilaminit adunk, és az elegyet 15 árán át keverés és visszaifolyató hűtő alatt forraljak. Az elegyet lehűtjük, a kristály:'-:.an káváit terméket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban ae-5 töffnényítjük. Az anyalúgiból állás után csekély mennyiségű termék kristályosodik ki, amelyet eülacetátos áitkrásitályasítással (tisztítunk. 24 g . (69%) 3-(i'-nHbatilamdno-/?-4midroxi-iproipil)-4HmetiMjB-idimetoxi-kumarint kapunk, op.: 130 °C. 10 b) 50 ml vízmentes tokióiba keverés és jeges hűtés közben 8 g (0,081 mól) foszgénit vezetünk be, majd hűtés közben 8 g (0,074 mól) benzilalkohol 20 ml vízmentes toluollal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. A reakeióele-1S gyet 0,5 órán át jégfürdőn, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és vákuumban beitöményíitjük. A maradékot 20 ml metiMnkloriddál hígítjuk, és a metilénkloridos oldatot keverés közben, 5—10 °C-on 24 g (0,009 mól) 3-(y- . 20 -n-butilam,ino^^4adroxí-propil)H4Hmetil-7 ) 8-dimetoxi-kuimarin és 7,2 g (0,071 mól) trietilamin .180 ml metilénkloriddal készített oldatába csepegtetjük. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten .keverjük, majd néhányszor vízzel mos-28 suk, vízmentes náitráumszulffiát fölött szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés absz. éterrel eldörzsöljrük, szűrjük és szárítjuk. 28 g (84%) 3-(yHN-Jbenziloxika.ribonil-iN-in-butÜHamta-^-fódiiwxi-ipr^ 30 oxänkumarint kapunk, op.: 109—110 °C. 6. példa: 35 38,75 g i(0,l mól) 3H(7^-metil-<N-/S-Jhidroxietil-^mino-^-hidroxi-tpropilJ^Hmetil-? ,8-dámetoxi-Jkumarin-hiidrokloridot 200 ml vízmentes kloroformban oldunk, az oldathoz 30,3 g (0,3 mól) trietilamint adunk, és a tiszta oldathoz szoba-40 hőmérsékleten., keverés közben, kb. 1 óra alatt 46 g (0,2 mól) 3,4,15-trimetoxibenzoilklorid 1.50 ml vízmentes kloroformmal készített oHartát csepegtetjük. Az exoterm reakció" csillapodása után az elegyet 2 órán át 40*—.50 °C-on keverjük. 45 A kapott oldatot vízzel (többször mossuk, ezután a mosásit 10%-os vizes nártiriuimhidrogénkarbonát-oldattal, imiajd vízzel folytatjuk. Az oldószert vízsugársziwaittyúval előállított vákuumiban, 40 °Con lepároljiuk, és a maradékként 50 kapott halványsárga olajat hág, vizes sósavaldatiban oldjuk. A savas oldatot éterrel extralháljuk és tisztára szűrjük, majd káliuimhidroxáddal megilúgosíitjuk (pH = 9). A kívánt diésziter színtelen olaj alakjában kiválik. Az olajat etilaice-55 tattal extraháljuk, az etilacetáitos oldatot vízzel többször mossuk, izzított nátriuimszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vízsugárviákuumiban, 40 °C-|on lepároljuk. A színtelen olajos maradékot vízmentes éterben oldjuk. Az oldatot éte-50 res sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. 63 g (81%) 3-[y-iNHmettl-iN-j 5-i(í3,4,5-4irimetoxibenzoxi)-e^^amino-jÖH(i3^j5-trtknetoxiben'zoxi)-' ^pTOpilp4nmetíM^^diimetioxi-kumaSrin-hidroiklo-nidoit kapunk. A termék 118 °C-on 'bomlás köz-35 ben olvad. . ' 11
