162739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-aralkil-adenozin-származékok előállítására
162739 (Táblázat folytatása) Vegyüilet Dózis mg/kg intervénásan alkalmazva A. szívkoszorúér ^-fogyasztásának csökkenése (maximális hatásnál térfogat %Hhan, a kiindulási értékkel összehasonlítva) N(6)-(2-tmietilmerkapto-ö-klór^benzil)-aidenozim 0,i2 N(i6)-(2-fluor^5-Hmetil-benzil)^adenozim 0,4 N(6)-(i2-imetil-SHmietoxá-ibenzil)nadenoziin 0,4 N(i6)j(24clór-5-anietil-ibenzil)^adenozin Qjí 7,5 9,0 6,3 8,3 Az I általános képletű vegyületek előállítása a találmány szerdint úgy történik, hogy az önmagában ismert módon II általános képletű pua-inriibozidotoait, mely képtetben X halogénatom vagy egy reakcióképes Emerkaptocsoport, III általános képletű ibenzálaimiinoikkal reaigáltatank, mely képletben Rí, R2 és R3 a fent megadott jelentésű, adott esetben a cukorrész hidroxil•csoportjait átmenetileg védve, vagy IV általános képletű N(il)HSzub'sztituált^denoziiin-®zármazékokat, mely képletben Rí, R2 és R3 a fent megadott jelentésű, vagy ezek cukorrészén védett hidroxilcsoponttal rendelkező származékait lúgos oldatban melegítjük és adott esetben a védőcsoportot utólag savasán elszappanosítjuk. Reakcióképes merkaptocsopoirrtiként főként a metil- és benzálmerkapto-esapart jön számításba. Áitmenieti védőosopartokikéot az acilszánmazékok, gyűrűs ketálofc és acetátok alkalmasak. Az acälcsoportoikat előnyösen lúgosán szapoanosítjuk el, míg a -gyurus acetátokat és ketálofcat savasán hasíthatjuk, előnyösen hamgyasawal vagy híg .ásványi savaikkal. A IV általános képletű kiindulási anyagiként alkalmazott vegyületeket adenozimnak, illetve ademozin-acetáloknak vagy -ketátolknak a szokásos N^alfcilezőszerekkel történő reakciójával állítjuk elő. Előnyösen alkalmazhatók az V általános képletű vegyületek, mely képletben Rí, R2 és R3 a fent megadott jelentésű és Y reakcióképes gyök, mamit például halogénatom, alifás vagy airoimás szulfonilgyok stb. lítjiuk és rövid ideig melegítjük. így közvetlenül az I általános képletű anyagokat, előnyösen a megfelelő acetátokat vagy ketálökat kapjuk, amelyek azután savakkal a szabad aideno-5 ztaszármazékültká hasíthatok. A II általános képletű puriniriibozid származékok III általános képletű benailaimdnokbál történő reakoiájániál az anyagokat előnyösen oldószerben melegítjük, és a szokásos módon dol-10 gozzuk fel. A következő példákban a találmány szerinti eljárást részietesielbben ismertetjük. 15 1. példa: Ní(6)-i(2,5-<DfeetilHbenzu)wadeinozin 6,2 g triaoetil-Jß-klor^Q-i^-DHribofuiranozi^-fourin [lásd áemládkia u. Sorm, Coll. czeh Comm. 20 30, I188O (li985)], 2,43 g 2,15-díimetilJbeinzilamin és 3,03 g triietilamin 30 ml izoipropanotos oldatát 3 órán át visiszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reafccióelegyet vákuumban' bepárolijuk, a maradékot kloirofoirmiban oldjuk, a klorofor-25 mos oldatot vízzel mossuk, majd szárítás után beoároljuik. A maradékot 60 ml metanolban oldjuk, majd az oldatot 2 ml 1 n nátriuimetiilátoldat 'hozzáadása után 30 percen át forraljuk. Lehűtés uitán a kivált csapadékot leszívaitiuk és 30 metanol-víz (9 :1) elegyből akitívszénnel derítve az oldatot, átfcrástályosiítiufc. Termelés: 3.6 g (az elméleti Sio/o^a) Niíi8)-i(:2j5^ddimetil-henail')-adenoziki, aimelyinek olvadáspontja 163—165 °C. 35 2. példa: N(6)H(2-Mettlinertoap| tOH5Hmetil-(benzil)-aidenozin 8,4 g (45 ramól) 2-metiL1 meirtoai0tm5-imetitHben-40 zilklorid 80 (ml N,N-dimetilaicatamsidos oldatát 20 g nátriumjodid hozzáadása után 2 órán át 80 °C-on keverjük. A reafccióelegyet hagyjuk lehűlni, majd 4 g (15 mmól) adenozininal hozzuk össze és 30 órán át 40 °C-on keverjük. Ez-45 után az oldatot keverés köziben 600 ml éterbe csepegtetjük, a kivált olajról az étert leöntjük, majd ezt 100 ml víz és 10 ml 2 n niátrifnimhidiroxidoldat hozzáadása uitán 4 órán át 40 °C-on keverjük. A vegyületet, .amely először olaj-50 ként keletkezik, elválasztjuk a vizes fázistól, és ezt az olajat alkoholban oldjuk; az alkoholos oldatból kristályosítva 2,8 g (az eftanéleti 45%-a) NifßVfa-mietd^imemkarAo-S-nTiietilJDienzi^^adienozint kapuink, op.: 118—420 °C. 55 60 Hasonló módon álMtfhatók elő a következő táblázatban feltüntetett' vegyületek: Megnevezés Olvadáspont, i(°C) Terme(%) A találmány szertati eljárás egy előnyös változata szerint a IV általános képletű anyago- N(6)-i(12Hmetil-i5nklór-!benzál)kat nem izoláljuk, az oldatot erősen lúgosra ál- 65 ^adenozin 153-456 63,0
