162734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-alkilamino-propánok előállítására

162734 6 éhben a képletben Z, V és R a fenti jelentésű — reagáltaituink. A IX általános képletű oxazoMid&nioinok példiául a II aufcalainos képletű epoxóidoO&ból készíthetők, az utóbbiakat egy (klórhamgyasav-etilészterből és III általános képletű allkilaiminból előállítható) X Vili képletű uriettáninal reagáltatva — ebben a képletben R a fenti jelentésű. Egy VII általános képletű karbamádszártmazék például a Chemical Abstracts 3337c, 58 helyén leírt módszerrel készíthető, egy H képletű epoxidot a •megfelelő kairbaimMszármazéklkal (például egy IV általános képletű vegyülettel) vagy egy V általános képletű primär amint a megfelelő dzocdiánsavszáirmazékkal neagaltaitva. A XI—XIV képletű vegyületekben már megvan a kész 1--feax>xi^2-hidiroxi-3-alkiilam,iinopropáin-iváz, és ezek ezért az a) alatt leírt eljárással amalóg módon, a megfelelő fenolból klümidulva, a megfelelő l-fenoxá-2,i3nepoxiipropánon át egy III általános képleM aMlaimdininial állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással készült vegyületekiben aiszüanmatailkfuis C-aitom van, és ezért racemátokként és optikai anitipódokként fordulnak elő. Az utóbbiak a szokásos saviakkal, például dibeozoilr-D-iborkősavval vagy D-i3-ibrómkámfor-S-stziulfonisaiwal való rezolváiásön kívül optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával is előálláthatók. A italálmány szerint készült I általános képletű l-fenoxd^3-amiinü-propainolok szokásos módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Alkalmas saviak például sósav, Mdrogéinfonoimid, kénsav, metámiszuilfonisav, malejmsav, ecetsav, oxálsav, tejsav, iborfeősav vagy 8-Mórteofdllin. Az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik tengerd malacokon végzett állatkísérletekben értékes terápiás sajátságokat, elsősomban ß-nadirenolitifcus hatást mutattak, és ezért például koszorúénbetegisógek kezelésére vagy megelőzéséire és szívaditmia, különösen ,ta<Mkardia kezelésére alkalmazíhatók az embergyógyászatiban, Terápiailag it^yelemreméltó azonkívül a vegyületek vérnyxjmáscsökkentő hatása. Különösen azok az I általános képletű vegyületek bizonyultak éntékesinek, amelyek képletében R 1,1-ddimetólpiropil- vagy Ijl-dimetilbutiilcsoportot, R2 és R3 elsősoinban Ihidirogéniatomot, továbhá ihalogénaitoimot, alkoxi- vagy alkilesoportot és Rí elsősorban egy teMtetíien csopointot, például niteilD-, aliüL vagy alliloxksopoiritot, főképp a propancfamiraláinic '2-foelyzetében, vagy hádiTOximetálcsOipoirtot jelent. Erős ^-adreiniolitifcus hatású vegyületek adódnak akkor is, ha Rí és/vagy R2 halogénatomot vagy alkiilosaportot és R3 hidrogénatomot képvisel. Terápiai szempomittból különösen értékes az l-i(;2-miitáloíenDxi)-2-hidroxi^-{l,il-dimetiílpropü^ értékes .továbbá az ln(2-raitrilofenoxi)-24iicko^ -(lAndiimetílhutiiliairr^ valaminit az 1--(2Halliloxä!£e!noxi)^2-ihiidTOxi-3-<il .il^dirnetilpropil-10 35 aimdinioj-pipapájn,, M24dór^5nmieAeiro^ oxL^l^-dknetfiSfpiioip^^ li(2-ihiidr-oxi-im'eitiLltfeinioxi)H2Hhiidiroxá-i3-j(l yl-ditaietüprapilaammoj-proipáin és ln(2-ialliílifenoxi)H2-lhid)noxii-3-j(14-dimBlÉbiutiüaimflino)HpffX)ipáin, áJtatvte ezeknek a vegyületelkinielk üziológiaiilag lelviselhatiő sái. A italalmiany iszeóralá viegyülatek egyies adagja 1—1300 mg, előnyösen 5—100 mg (peroniáláisan) és 1—20 írig '(paineniteráliisiain). A italálmány szerinti eljiár.ásisal készüüt vegyületek feldolgozhatók a szokásos gyógyszerkéiszítményekké, oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká vagy depókészítményekké a szo-15 kásos módon az a oélra használatos hordozó-, kötő-, bevonó- vagy csúsztotóanyagok, ízesítőszerek, depóhiatást kiváltó anyagok és/vagy oldásközvetítők alkalmazásával. A találmány szerinti 'hatóanyagok más tariápMlag hatásos amya-20 gokkal, például koszoruértágítólklkal vagy szimpatamdmeÄumokkat is komibiniáillhatók. A találmány szeriiniti hatóanyagokihoz kémiailag legközelebb álló ismert vegyületek a 192 271 25 lajstroimszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett l-tfenoxi-i2-hidTOxw3-izopropilaimiinoprapánok. /A következő példákban Ismertetjük az eljéirás gyákorilati végrehajtását anélkül, hogy a talál-30 mányt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 60 A) Eljárási páldák: 1. példa: l-i(i2-NiMlofenoxi)^2-hidiroxi^3-i(il4-,

dimetilprop.ilamdinojHpropáni^iiidroklorid — az a) eljárás 40 szerint 10j5 g (0,06 mól) l-t(2-iniiitrilofieinoxi)-i2v3-epoxiproipáninak 80 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 14 g 82%-os 14-^imetUpropilamint, 45 és 24 órai szobahőmérsékleten való álllás után vázfürd5ben vdsszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztiliáljük, a maradékot híg sósavval digerálguk, az oldhatatlan részt kiiszűrjük, és a savas oldatot mát-50 ronlúggal meglúgösítg'uk. A kivált ibázisit éteribe felvesszük, a szerves fázist irnagineaäiumszulfat fölött szárítjuk, majd az étert Qedesztilláliuk. A vdssizamairadt bázist aoetoiniitóljben oldjuk, éteres hidrogénkloiriidot aduink hozzá, és a kivált kiris-55 tályos csapadékot leszdvatjuk. Etanol és éter elegyéből átkristályosítva a hiidrdtotoridot kapjuk 134—136c

'-on olvadó színtelen krisitályok alakjában. Hozam 7$ g. 2. példa: l-{2-Aiiloxifíeinoxi)-24Aoxi^ ipropÜamiino)-propán^idiroklarid — iaz a) el-65 járás szerint 3