162727. lajstromszámú szabadalom • Röntgenkontrasztanyag és eljárás ennek előállítására

162727 6 Eredmények: A találmány leírása szerint előállított A—E-vel jelzett kontrasztanyagok, különösen az A vegyület, a technika állásiálhoz képest i(F, G és H vegyületek) figyelembevéve a tűrőképességet, az epe transzport kapacitását, a choleeysitogriaphia és az epeutak ábrázolásának minőségét, szeimmelláthaitó fejlődésit mutatnak. Orvosi szempontból a legjelentősebb haladást az epeutak szabályos bemutatása jelenti. Eddig ezt általában csak intravénás epekorotrasztanyagokikal lehetett megvalósítani, amit az ismételtem előforduló incidensek miatt biztonsági okokból áslak klinikán lehetett elvégezni. A gyakorló orvos számára további előnyt jelent a kontrasztanyagokkal szemben .megmutaitkozó jobb tűrőképesség, ami lehetővé teszi a magasabb és hatásosabb : dózisok alkalmazását. A gyors kiválasztódásinak, és a magas dózisoknál egyébként a bélben jelentkező maradékok hiányának köszönhető, hogy az új vegyületek magasabb dózis értékben is használhatók. A kontriasztképeket így nem zavarja a bélrendszerben kialakuló árnyék. A technika állasához képest megmutatkozó fejlődés főleg az új vegyületekben található I általános képlet szerinti 3-oxi-i2-«alkil-ipropions'av csoportnak tulajdonítható. Az isimert, szerkezetileg rokon vegyületek a III általános képlet szerinti klasszikus 2-oxi-2--alMl-iecetsav csoportot tartalmazzák, és sokkal csekélyebb bilitrop 'tulajdonságokat mutatnak. Még a fent említett 483i262 számú svájci szabadalomban szereplő 2-oxi-l2Halkil-eoetsav-HSzármazékok is, imint pl. az IODOXiANSÄURE, lamelyek egy N^alkilesoportot is tartalmaznak, gyengébb bilitrop tulajdonságokat mutatnak, noha az N-alkü-icsoport bevitele általában a toxicitás egyidejű emelkedésével ugyan, de a bilitropizmus erősödését eredményezi. (Lásd az említett 483 282 számú svájci szabadalmat). Jelen találmány segítségével sikerült először orálisan adagolható hatásos epekontrasztanyagot előállítani, amelyben a jól tolerálható, nitrogénen nem alkilezett 'acUamino-icsoport található. Az új vegyületeikiet szabad savként, vagy fiziológiásán jól elviselhető fém- vagy aminsó formájában alkalmazzuk. FéhTisoként tekintetbe jön: a nátrium-, lítium-, katóuim- és/vagy a magnéziumsó. Aminsóként célszerűen amiinoalkoholokait pl. N-metilglukaimiint, N^metilxiilaminit (— 1-matilamiino-l-dezoxi-[D]-xilit), l-imetilaimino-2,3-propándiolt, dietanolamint stb. alkalmazunk. Ezeknek a sóknak a keverékei is felhasználhatóak. Jelen italálmány az új II általános képlet szerinti 3-[(3-acilamincH2,4,6-trijód-fenoxi)-ialkoxi]-i2-alkil^propionsav kontrasztanyagok előállítására vonatkozik, amelyekre jellemző, hogy 3-aeilamámo~2,4,&4irijód-fenolt egy IV általános képlet szerinti reakcióképes 3^a,lkoxi-i2-alkilnpropionsav 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 származékkal — ahol X halogént, mint klór-, bróm-, vagy jódiatomot jelent, n = 2, 3 vagy 4, alkil jelentése metil- vagy etilg.yök, R' jelentése rövidszénláncú alkil-csapart — reagálitaitva étert képzünk, majd ezt követően az észtercsoportot elhidroliizáljuk, a megfelelő 3-[i{3-acilamino-:2,4,6--trijod-fenoxi)-ialkoxi]H2-alkil-priopionisiavia.t elkülönítjük és adott esetben fém- vagy aminsókká alakítjuk át. Az éterezést viagy alkáli-alkdholátból, ill. alkálinkarbonátlból álló lúgos kondenzálószer jelenlétében végezzük, vagy a megfelelő alkáli-3--aciiamino-2,4,6-itrijód-'fenolátot alkalmazzuk erre a célra. Az éterképzésnél reakcióképes 3^alkoxi^2-al~ kil^propionissv-száirmazékként általában S-JÍhalogénalkoxi)-2-alkil-ipropionisia!v-j

rövidszénláncú-észtent alkalmazunk, majd a kiinyert 3-[i(3-ácilaniino^2,4^6-itrijód-ifBnoxi)^alkoxÍH2-alkiil-propionsav-iészitert elszappanoBÍtjuik. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük: 1. példa: 3-[(3-aicetilamino-2,4,6-(trijód-fenoxi)^etoxi)-2-etil^propionsav a) Etílészter 102 g 3Haoetilamino-1

2,4,i6HtirijódHnáteium-feno~ látnak: 350 ml dimetilaicetamiidban való oldatát (0,35 mól) 90 °C^on, keverés közben 20—30 perc leforgása alatt 107,15 g 3H(2-jádetoxi)-2Hetil-propionsavHetilésziterihez (0,35 mól) adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át 95—liOO °C-oin keverjük, majd ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljtuk, és a maradékot 4000 ml vízre öntjük. A kivált szilárd termékeit vízzel, híg nátrdumkanbonátHoldaittal, híg nátriumhidirogénszulflt-oldattal és végül ismét vízzel kiadósan mossuk. Hozam: (220 g (az elméletinek 90%-a). Olvadáspont: i(75%-os vizes etanolból való átkristályosítás utáni): 86—86 °C. 'Analízis (C17H22J3NO5 képletre). Számított: C: 29,ii2%; J: -54,31%; Talált: C: 2946%; J: 54,53%. Vékonyréteg^kiromatogram. szilifcagélen kloroform/ijégecet 19 :1 arányú elegyéberi R/ =

0,57. b) Szabad isav 250 ml metanol és 250 ml víz ifonró elegyében 00 levő 70 g fenti etilószteiihez i(0,l mól) keverés közben részletekiben IlOO ml 1 n nátriumihidroxid-oldatot adunk. A metanolt ledesztilláljuk, a mariadékhoz vizet adunk és etilacetáttal exitraihálj'uk, a vizes fázist nátaiumMdrogénszuMit 65 jelenlétében sósavval megsavainyíltáiuk. 3