162689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin-származékok előállítására
5 162689 6 " 47,7 g 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidroklorid-etanolszolvát, 34 ml víz és 95 ml aceton elegyét 5 3 C° hőmérsékletre melegítjük. Az így felmelegített oldathoz keverés közben hozzáadunk 1335 ml acetont, előzetesen 58 C° hőmérsékletre felmelegített állapotban. A kapott oldatot azonnal beoltjuk a 7(S)- klór-7-dczoxi- linkomicin-hidroklorid kristályaival, majd melegítés nélkül 21 óra hosszat keverjük az elegyet. A kristályosítási elegyet ezután 19 C° hőmérsékletre hűtjük, majd a kristályos aiakban levált terméket szűréssel elkülönítjük, levegőn, elszívással felszerelt fülkében megszárítjuk, és így 38.1 g 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidrokloridot kapunk: |a]rj) = + 143°. Elemzési adatok: a C18H33CIN7O5S. Hcl képlet alapján számított értékek: C 46.85%, H 7,43%. N 6,07%. S 6,95%. Cl 15,37%: talált értékek (4,2% víztartalom figyelembevételével korrigált értékek): C 46.75%, H 7,34%. N 6,20%. S 6,90%, Cl 15,36=. Egyenértcksúly: számított érték 461: falált érték 460. 2. példa Ai) 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin- 3.4-0-gyűrűs szulfithidroklorid. 150 ml tionilkloridhoz jeges aceton-fűrdó'ben történő hűtés közben lassan, részletekben, 35 perc alatt hozzáadunk 50,0 g linkomicin-hidroklorid-monohidrátot. A hozzáadás befejezése után a kapott oldatot jeges-aceton-fürdőben 15 percig keverjük, majd lassan, élénk keverés közben beleöntjük 2000 ml éterbe. A linkomicin-3,4-0-gyűrűs szulfit fehér szilárd csapadék alakjában kiválik. Ezt a fehér színű terméket elkülönítjük szűrés útján és a szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel alaposan mossuk. Az így kapott fehér szilárd terméket egy háromliteres lombikban levő 500 ml acetonitrilhez adjuk. Az elegyet jégfürdó'ben hűtjük és keverjük, és eközben 500 ml széntetrakloridot és 120.0 g trifenilfoszfint adunk hozzá. A reakcióelegyet 16 óra hosszat tovább keverjük, de ekkor már nem adunk újabb jeget az acetonos hűtőfürdőhöz. A kapott reakcióelegyet azután vízfürdőn. 50-60 C° hőmérsékleten bepároljuk szárazra. A maradékot 1 liter metanolban oldjuk és az oldatot 80 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot vákuumban, 50 60 C" hőmérsékletű vízfürdőben bepároljuk szárazra: a maradékként kapott nyers terméket közvetlenül dolgozzuk fel tovább. B2) 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidroklorid. Az A2) szerint kapott bepárlási maradékot 1 liter vízzel rázzuk mindaddig míg az olajszerű anyag fel nem oldódik: cserbarna színű szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót kapunk. Ezt a szuszpenziót leszűrjük és a szürletet 6 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 11 pH-értékre lúgosítjuk. A meglúgosított oldatot 10%-os sósavoldat hozzáadása útján 1 pH-értékre savanyítjuk és a szemcsés anyagban kivált szilárd részt kiszűrjük. A savas szűrletet 6 n nátriumhidroxidoldattal ismét meglúgosítjuk 11 pH-értékre. majd 300 ml kloroformmal egyszer és 150-150 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. Ezután a kloroformos oldatot vákuumban, 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben bepároljuk szárazra. A maradékot 80 ml etanollal melegítve oldjuk, majd az így kapott etanolos oldathoz 250 ml etilacetátot adunk. A kapott oldatot telített etanolos hidrogénklorid-oldat hozzáadása útján 1 pH-értékre savanyítjuk. A kristályosodás azonnal megkezdődik: az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 0 C°-ra hűtött állapotban 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a kristályos alakban kivált terméket szűréssel elkülönítjük és vákuumban, 60 C° hőmérsékleten 7 óra hosszat szárítjuk. Az így etanolos szolvát alakjában kapott 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidroklorid súlya 44.3g. 3. példa 50,0 g linkomicin-hidroklorid- monohidrat és 50,0 ml acetonitril elegyéhez keverés és jégfürdőben történő hűtés közben hozzácsepegtetünk 17 ml tionilkloridot. A kapott oldatot további hűtés közben 15 percig keverjük, majd 5 C° alatti hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten, keverés 5 közben hozzácsepegtetünk 35.ml dietilamint. A hozzáadás befejezése után a hűtő jégfürdőt eltávolítjuk és az elegy hőmérsékletét 11 C°-ig hagyjuk emelkedni. Ezen a hó'mérsékleten 1 20 g trifenilfoszfint és 400 ml széntetrakloridot adunk keverés közben az elegyhez. A reakcióelegy ennek hatására 10 H C°-ról 45 C°-ra melegszik fel 10-15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszat keverjük 40 C° hőmérsékleten. A fenti módon kapott reakcióelegyhez 20 ml metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban, 15 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben bepároljuk szárazra. A maradékot 800 ml vízzel mindaddig rázzuk, míg a fentiek szerint kapott szirupszerű termék nem oldódik: eközben egy fehér szilárd anyag szuszpenziója keletkezik. Ezt a szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet 50%-os vizes nátriumhidroxid-20 oldat hozzáadása útján 11 pH-értékre lúgosítjuk. A meglúgosított szuszpenziót 325 ml metilénkloriddal egyszer, majd 50-50 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük és 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben vákuum alatt bepároljuk szárazra. A maradé-25 kot 800 ml víz és 20 ml 37%-os sósav, elegyével rázzuk » szirupszerű maradék teljes oldódásáig: eközben egy narancsszínű szilárd anyag szuszpenziója képződik. A fenti módon kapott szuszpenziót leszűrjük és a szűrletet 50%-o.s vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján 11 30 pH- értékre lúgosítjuk. A meglúgosított elegyet 350 ml széntetrakloriddal egyszer, majd 100 ml széntetrakloriddal ismét egyszer, végül 60-60 ml széntetrakloriddal kétszer extraháljuk. Az elkülönített vizes fázishoz 150 g nátriumkloridot adunk, majd 60-60 ml széntetrakloriddal háromszor 35 extraháljuk. A fenti módon kapott valamennyi széntetrakloridos kivonatot egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárított metilénkloridos oldatot bepároljuk szárazra: maradékként 4,0 g nem kristályosodó szilárd anyagot kapunk. Ezt száraz széntetrakloridban oldjuk és az 40 oldatot 50-60 C" hőmérsékletű vízfürdőben újból bepároljuk vákuum alatt szárazra. A maradékot 75 ml etanolban melegítés közben oldjuk és 260 ml etilacetátot adunk az oldathoz. Ezt az oldatot telített etanol hidrogénklorid-oldat hozzáadásával 1 pH-értékre savanyítjuk. A termék kikristá-45 lyosodása azonnal megkezdődik: a 0 C° hőmérsékletre lehűtött elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szűrőn kapott szilárd terméket vákuumban, 45 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ilymódon 42,4 g 7(S)-klór- dezoxilinkomicin-hidrokloridot kapunk, etanolos szolvát alakjában. 50 42,4 g fenti módon kapott 7(S)- klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidroklorid-etanol- szolvát, 30 ml víz és 85 ml aceton elegyét 55 C° hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott oldatot azután keverés közben hozzáadjuk 1190 ml 55 C°-os acetonhoz. A kapott oldatot azonnal beoltjuk a 7(S)4clór-55 7-dezoxi-linkomicin-hidroklorid kristályaival és további melegítés nélkül 21 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a kristályosítási elegyet 10-15 C" hőmérsékletre hűtjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és elszivató fülkében levegőn megszárít-60 Juk - Uymódon 36,0 g 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin- hidrokloridot kapunk: |a]rj = •143°. Elemzési adatok (talált értékek, 4,20% víztartalom figyelembevételével korrigálva): C 46,86%, H 7,24%, N 5,84%, S 7,02%, Cl 15,57%. 66 Egyenértéksúly a talált értékek alapján: 461. 4. példa 70 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidroklorid előállítása vízmentes linkomicin-hidrokloridból. 9,5 ml tionilkloridot keverés közben hozzácsepegtetünk 45 ml vízmentes linkomicin-hidroklorid és 500 ml acetonitril elegyéhez, miközben ez utóbbi elegyet jégfürdő segítségével 5 • 75 C° alatti hőmérsékleten tartjuk. A hozzáadás befejezése után 3
