162689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin-származékok előállítására

7 162689 8 "a kapott elegyet még további 25 percig keverjük 0-5 C°-on, majd a hűtőfürdó't eltávolítjuk és a kapott oldathoz 120 g trifenilfoszfin 500 ml széntetrakloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete 15-20 perc alatt 5 C°-ról 35 C°-ra emelkedik. Ezt a reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd az alább a) vagy b) alatt leírt módon kezeljük tovább: a) A reakcióelegyhez 30 ml metanolt adunk, az elegyet 10 percig keverjük, majd vákuumban, 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben csaknem szárazra bepároljuk. A maradékot 800 ml vízzel rázzuk mindaddig, míg a bepárlási maradékként kapott szirup feloldódik és eközben egy cserszínű szilárd anyagot tartalmazó szuszpenzió képződik. Ezt a szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 11 pH-értékre állítjuk be, majd 325 ml metilénkloriddal egyszer, ezután 50-50 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és vákuumban 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben csaknem szárazra bepároljuk. A maradékot 700 ml víz és 25 ml 37%-os sósav elegyével rázzuk. Ezt az elegyet azután 250 ml széntetrakloriddal egyszer, majd 100-100 ml széntetrakloriddal kétszer extraháljuk. Az elkülönített vizes fázist, amelynek térfogata 1200 ml, aktívszénnel derítjük, majd leszűrjük és 200 g nátriumkloriddal elegyítjük. Az így kapott oldatot 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 11 pH-értékre állítjuk, majd 325 ml metilénkloridot adunk hozzá és az elegy pH-értékét keverés közben 6,35-re állítjuk be. b) A reakcióelegyhez 30 ml metanolt adunk, 10 percig keverjük, majd 300 ml vízzel hígítjuk. Az elegy pH-értékét 50%-os vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadása útján 10,8-ra állítjuk be es az elegyet 5 percig keverjük. Ezután a pH-értéket tömény sósav hozzáadása útján 8,5-re állítjuk be. Az elegyet újabb 5 percig keverjük, majd a szerves és a vizes fázist elkülönítjük egymástól. A szerves oldószeres fázist 15 ml tömény sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, majd vákuumban sűrű zaggyá töményítjük be. Ezt a bepárlási maradékot azután 700 ml vízzel lassan felhígítjuk, miközben az elegyet vákuumban 1 óra hosszat desztilláljuk. Ezután az elegyet éjjelen át hűtjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot vízzel alaposan utánamossuk. A szürlet és a mosóvíz elegy éhez 100 g nátriumkloridot és 325 ml metilénkloridot adunk. Az elegy pH-értékét 50%-os vizes nátriumhiroxid-oldat hozzáadása útján 6,35-re állítjuk be. A fenti a) és b) kezelési módok egyike szerint kapott elegyből a metilénkloridos fázist elkülönítjük és a vizes fázissal a legutóbbi műveletet (metilénklorid hozzáadását, a pH-érték 6,35-re történő beállítását és a szerves fázis elkülönítését) újabb 100-100 ml-es metilénklorid-adagokkal még négyszer megismételjük. Az így kapott metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban, 50-60 C° hőmérsékletű vízfürdőben csaknem szárazra bepároljuk. A maradékot 70 ml etanol és 260 ml etilacetát elegyében oldjuk. Az így kapott oldat pH-értékét telített etanolos hidrogénkloridoldat segítségével l-re állítjuk be és az elegyet 1 óra hosszat 0 C° hőmérsékleten tartjuk. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal 1 mossuk, vákuumban, 50 C° hőmérsékleten 18 óra hosszat szárítjuk, majd az így kapott 48,0 g nyers terméket levegőn még néhány napig tovább száradni hagyjuk. Ilymódon 46,5 g hozammal kapjuk a 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidrokloc ridot. 46,5 g fenti módon kapott 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidrokloridhoz 33 ml víz és 95 ml aceton elegyét adjuk, majd ezt az elegyet 54 C° hőmérsékletre melegítjük. Az így kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk 1300 ml aceton-JQ hoz, amelyet előzetesen ugyancsak 54 C° hőmérsékletre melegítettünk fel. A kapott oldatot közvetlenül ezután beoltjuk a kívánt termék kristályaival és további melegítés nélkül 20 óra hosszat keverjük. E kristályosítási elegyet ezután lehűtjük 0 lg C°-ra, 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a kristályos alakban kivált terméket szűréssel elkülönítjük. A szűrőn levő terméket acetonnal mossuk, majd elszívó fülkében, levegőn megszárítjuk. Ilymódon 42,1 g tiszta 7(S)-klór-7-dezoxi- linkomicin- hidroklorid-hidrátot kapunk, amely az 2Q 1. és 3. példa szerint kapott termékkel egyező fizikai jellemzőket és elemzési adatokat mutat. SZABAD A IMI IGÉNYPONTOK 25 1. Eljárás (IV) általános képletű 7-halogén- 7-dezoxilinkomicin-származékok - e képletben Alk rövidszénláncú alkilcsoport 30 Ac pirrolidinkarbonsav- vagy adott esetben szubsztituált 2-pirrolidinkarbonsav acilgyöke, Hal halogénatom -, 35 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol Alk és Ac jelentése a fentivel egyező - Rydon-reagenssel reagáltatunk, majd az így kapott (III) általános képletű vegyület - ahol Ac és Alk és Hal 4Q jelentése a fentivel egyező -3,4-0-gyűrűs szulfit-csoportját lúgos hidrolízissel eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Rydon-reagensként trifenilfoszfin és széntetraklorid elegyét alkalmazzuk. 45 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Ac helyén az L- 2-pirrolidin- karbonsav acilgyöket tartalmazó kündulóanyagot alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Ac helyén az L- 2-pirrolidin- karbonsav 50 acilgyöket tartalmazó kündulóanyagot alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy Alk helyén metilcsoportot és Ac helyén N-metil- 4-propil- L- 2-pirrolidin-karbonsav acilgyöket tartalmazó kündulóanyagot alkalmazunk. 55 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy Alk helyén metilcsoportot és Ac helyén N-metil- 4-propil- L-2-pirrolidin-karbonsav acilgyöket tartalmazó kündulóanyagot alkalmazunk. rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó Igazgatója 740309, OTH, Budapest