162689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-linkomicin-származékok előállítására

3 162689 4 általános képletű kiindulóanyagot olyan körülmények között reagáltatjuk tionilkloriddal, hogy csupán a 3- és 4-0-helyzetű hidrogénatomokat cseréljük ki és így a (II) általános képletű 3,4-0-gyűrűs szulfitot kapjuk. Az eljárás optimális feltételei eseténben sztöchiometrikus mennyiségű tionilkloridot reagáltatunk a kiinduló vegyülettel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, melegítés nélkül sót eló'nyösen -5 C° és »5 C° közötti hó'mérsékletre történő hűtéssel. Használhatunk természetesen ennél több tionilkloridot is, e vegyület feleslegben való alkalmazása azonban nem látszik kívánatosnak. A reakció szempontjából közömbös oldószerként pl. acetonitrii vagy metilénklorid alkalmazható. A tionilkloriddal való reagáltatást előnyösen vízmentes reakciókörülmények között folytatjuk le. Ellenkező esetben az alkalmazandó tionilklorid mennyiségét a jelenlevő víz mennyiségével arányosan növelni kell. A kereskedelmi minőségű linkomicin-hidroklorid egy mól vizet tartalmaz. Ha ilyen minőségű anyagot alkalmazunk kiinduló vegyületként, akkor a tionilklorid mennyiségét megfelelően növelni kell. Ugyancsak megnövelt mennyiségű tionilkloridot kell alkalmazni, ha a reakció lefolytatására alkalmazott oldószer vagy más jelenlevő reagens tartalmaz vizet. Ezért tehát előnyös, ha valamennyi említett anyagot vízmentes állapotban alkalmazzuk. A vízmentes anyagok alkalmazása egy további váratlan előnnyel is jár. Eddig még nem teljesen tisztázott okok következtében az eljárás második lépése nem megy simán végbe, ha linkomicin-hidroklorid-monohidrátot alkalmazunk kiindulóanyagként. kivéve, ha a második reakciólépés lefolytatása előtt a hidrokloridot részlegesen semlegesítjük. Ez olymódon történhet, hogy a hidroklorid semlegesítésére valamely ammóniumbázist vagy kvaterner ammónium-bázist tartalmazó ioncserélőt alkalmazunk, vagy valamely ammónium-bázist, pl. dietilamint, trietilamint vagy piridint adunk a reakcióelegyhez. A bázis mennyisége széles határok között változhat, a legjobb eredményeket azonban tapasztalataink szerint egy egyenértéknek megfelelő mennyiségű bázissal kapjuk. Ez körülbelül a sztöchiometrikus mennyiség egynegyede, minthogy a 3,4-0-gyűrú's szulfit képződése során két egyenérték hidroklorid szabadul fel. két további egyenértéknek megfelelő hidroklorid pedig a kristályosítási vízzel való reakcióban válik szabaddá. A 3,4-0- gyűrűs szulfitot, amelyet ilyen módon kaptunk, ezután a Rydon-reagenssel hozzuk reakcióba. Ezt a reakciót a fentebb említett ismert változatok bármelyike szerint lefolytathatjuk, előnyösen azonban a legutóbb említett változatot alkalmazzuk, vagyis trifenilfoszfin és a kívánt halogénnek megfelelő széntetrahalogenid elegyével reagáltatunk. E reakció lefolytatása céljából csupán az szükséges, hogy a (II) általános képletű 3,4-0-gyűrűs szulfitot valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben trifenilfoszfinnal és a megfelelő széntetrahalogeniddel elegyítsük. A széntetrahalogenid feleslegben való alkalmazása előnyös lehet, amikoris a széntetrahalogenid feleslege egyúttal a reakció szempontjából közömbös oldószer vagy annak egy része helyett is szerepelhet. Más ilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószer pl. acetonitrii vagy dimetilformamid lehet. Előnyös, ha mind a trifenilfoszfint, mind pedig a széntetrahalogenidet feleslegben alkalmazzuk; ez a felesleg számottevő mértékű lehet, így jó eredményeket kapunk, a trifenilfoszfin háromszoros mennyiségben való alkalmazásával, de alkalmazhatjuk ezt a vegyületet a sztöchiometrikus mennyiség pL kétszeresétől ötszöröséig menő mennyiségben is. A széntetrahalogenid még ennél nagyobb arányú feleségben is alkalmazható, a széntetrahalogenid oldószerként is ható jellege folytán. Eló'nyösen acetonitrii és a széntetrahalogenid lényegileg egyenlő térfogatú mennyiségeit alkalmazzuk oldószerelegyként. Az eljárás első lépésében képződött 3,4-0-gyűrűs szulfitot nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni; elegendő ha ehhez a reakcióelegyhez egyszerűen hozzáadjuk a szükséges mennyiségű trifenilfoszfint és széntetrahalogenidet. A trifenilfoszfinnal és széntetrahalogeniddel végbemenő reakció exoterm jellegű. Ezért ügyelni kell arra, hogy a reakcióelegy ne melegedjék fel túlságosan. Olykor ezért előnyös, ha a reakcióelegyet 5 C° és 25 C közötti hőmérsékletre hűtjük. Alkalmazhatunk azonban ennél alacsonyabb vagy akár magasabb, pl. 40 C°ig menő reakcióhőmérsékletet is. g A fenti reakció termékeként kapott (III) általános képletű vegyületet azután hidrolízis útján alakítjuk át a kívánt végtermékké. A hidrolízis olymódon folytatható le. hogy a (III) általános képletű vegyületet vízzel melegítjük vagy pedig híg alkálioidattal hozzuk érintkezésbe. A reagálatlan trifenil-1fj foszfint, valamint a reakciótermékként képződött trifenilfoszfin-oxidot akár a hidrolízis előtt, akár a hidrolízist követően távolíthatjuk el a reakcióelegyből: ez az eltávolítás bármely ismert módszerrel történhet. Eló'nyösen olymódon járunk el, hogy a reakcióelegyet 15 először metanollal hígítjuk az esetleg jelenlevő trifenilfoszfindiklorid elbontása céljából, majd vagy desztilláljuk, a reakcióterméket, vagy egyszerűen vízzel hígítjuk az elegyet és a vizes fázist elkülönítjük. Ezt a vizes fázist azután - pl. vizes nátriumhidroxid-oldattal - 7 és 8 közötti pH-értékre állítjuk, 20 majd a kívánt terméket kristályosítás vagy más szokásos módszer alkalmazásával elkülönítjük a reakcióelegyből. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: e példákban a részek - amennyiben más nincs megadva - súlyrészeket 25 jelentenek. /. példa 30 Ai) 7(S)-klór- 7-dezoxi- linkomicin- 3,4-0-gyűrűs szulfit-hidroklorid. (V. képlet) 50,0 g linkomicin-hidroklorid-monohidrátot részletekben, 25 perc alatt hozzáadagolunk 50 ml tionilklorid 75 ml metilénkloriddal készített és jeges hűtőfürdőben kevert olda-35 tához. A hozzáadás befejezése után az oldatot 15 percig tovább keverjük, majd 60 ml metilénkloridot adunk hozzá. Az így kapott oldatot még további 5 percig keverjük, majd egy adagolótölcséren keresztül lassan hozzáadjuk 1 liter Skellysolve B oldószerhez (technikai hexán), élénk keverés 40 közben. Az elegyből a linkomicin-3.4-0-gyűrűs szulfit fehér szilárd termék alakjában kiválik. Ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és ugyanezzel az oldószerrel alaposan mossuk. A fenti módon kapott fehér szilárd terméket hozzáadjuk 120.0 g trifenilfoszfin 500 ml széntetraklorid és 500 ml 45 acetonitrii elegyével készített oldatához, élénk keverés és jeges aceton fürdővel történő hűtés közben. Az így kapott elegyet további 22 óra hosszat keverjük ugyanebben a hűtőfürdőben, de további jég hozzáadása nélkül. Ezután 100 ml metanolt adunk hozzá, 10 percig keverjük az elegyet majd 50 vízfürdőn 50-60 Cc

hőmérsékleten, vákuumban bepároljuk szárazra. A maiadékként kapott nyers terméket közvetlenül dolgozzuk fel tovább. B\) 7(S)-klór- 7-dezoxi-linkomicin-hidroklorid (VI. képletű vegyület). 55 Az Aj) eljárás szerint kapott maradékot 1 liter vízzel rázzuk mindaddig, míg a szirupszerű termék fel nem oldódik; így egy világos barnás színű szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót kapunk. Ezt a szuszpenziót leszűrjük és a szürlet pH-értékét 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 50 11-re állítjuk be. Az ilymódon meglúgosított szuszpenziót 325 ml metilénkloriddal egyszer, majd 50-50 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban, vízfürdőn, 50-60 C° hőmérsékleten bcpároljuk 65 szárazra. A bepárlási maradékot 80 ml etanollal melegítés közben oldjuk, majd 260 ml etílacetátot adunk az oldathoz. Ezt az oldatot telített etanolos hidrogénklorid-oldattal 1 pH-értékre savanyítjuk. A kristályosodás azonnal megkezdődik; az elegyet 0 C° hőmérsékletre hűtött állapotban 18 óra 70 hosszat állni hagyjuk. A kristályosodás céljából hűtött állapotban állni hagyott elegyet ezután leszűrjük és az ilymódon elkülönített terméket vákuumban, 60 C hőmérsékleten megszárítjuk. 47,7 g 7(S)klór- 7-dezoxi- linkomicin-hidrokloridot kapunk etanollal 75 képezett szolvát alakjában. 2