162687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-A1-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja 1970. VII. 24. (UO-66) Elsőbbsége:Nagy-Britannia, 1969. VII. 29. (38073/1969) Közzététel napja 1972. X. 28. Megjelent 1975. II. 10. 162687 Nemzetközi osztályoz*!: C 07 c 61/32 C 07 c 61/36 C 07 c 69/66 C 07 c 69/74 Nelson Norman Allan vegyésztGalesburg, Michigan, Amerikai Egyesült Államok. Tu Iaido nos: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok. Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-A! -származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás (IV) általános képletű 3-oxaprosztaglandin - A,(PGA,) -származékos előállítására, mely képletben R, hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent. A prosztaglandinok az (I) képletű prosztánsav vagy 5 a (II) képletű izoprosztánsav származékai. A prosztánsav szisztematikus neve: 7-[(20oktil)-ciklopent-lC(-ilVheptánkarbonsav, az izoprosztánsav elnevezése pedig 7-[(2poktü)— ciklopent-lj3-il}-heptánkarbonsav. A PGA] szerkezetét a III általános képlet mutatja. 10 A prosztaglandinokban aszimmetria-centrumok vannak. A képletek a megfelelő prosztaglandin-származékoknak azt a speciális, optikailag aktív formáját ábrázolják, amelyet bizonyos emlős-szövetekből, például juhok prosztatájából, sertéstüdőből, emberi ondóplazmából, vagy valamilyen így kapott 15 prosztaglandin redukálásával vagy dehidratálásával lehet előállítani Lásd például Bergström és munkatársai: Pharmacol. Rec. 20, 1 (1968) és az itt idézett referátumokat. Valamennyi képlet tükörképe a szóban forgó prosztaglandin enantiomerjét ábrázolja. A prosztaglandinok racém alakját 20 pedig bármelyik fenti képletnek és ugyanezen képlet tükörképének kombinációjával ábrázolhatjuk. A prosztaglandinok sztereokémiái tualjdonságait illetően lásd: Nature 212, 38 (1966). A csatolt rajzokon található képletekben a ciklopentán- 26 gyűrűhöz szaggatott vonallal jelölt kötés egy a-konfigurációjú kötést jelent, vagyis olyant, amely a ciklopentán-gyűrű síkja alatt fekszik. A ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó folyamatos vastag vonal pedig 0-konfigurációjú szubsztituenst jelöl, amely a ciklopentán-gyűrű síkja felett helyezkedik el. 30 A találmány tárgya tehát eljárás (IV) általános képletű 3-oxa-PGA,-származékok előállítására, ahol R, hidrogén atom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Ezek tehát olyan vegyületek, melyekben egy oxigénatom (-0-) van a prosztaglandin 3-helyzetében levő ímetiléngyöke helyén. Ugyan- 35 csak a találmány oltalmi körébe tartozik az eljárás e vegyületek sóinak előállítására is. Ugyancsak a (IV) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a különféle izomerek is, ahol az oldalláncban levő hidroxilcsoport S vagy R(epi) konfigurációjú. Nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képlet a vegyületek racém alakját és a vegyületek mindkét optikailag aktív enantiomerjét is magába foglalja. A (IV) általános képletben R, 1-8 szénatomos alkilgyök, azaz metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport, vagy ezeknek lehetséges izomer formái. A PGA,- vegyületek, továbbá észtereik és gyógyászatilag alkalmazható sóik igen hatásosak különféle biológiai reakciók kiváltásában, ennélfogva ezek a vegyületek farmakológiai célokra használhatók. Lásd például Bergström és társai közleményét: Pharmacol. Rev. 2^ 1 (1968) és az ebben idézett irodalmu utalásokat. Néhány ilyen biológiai hatás: a szisztemikus artériás vérnyomáscsökkentő hatás, amelyet például anesztetizált (pentobarbitál-nátrium) és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortában és a jobb szívfélbe lévő kanul segítségével mérhetünk; a presszor- aktivitás a PGF-a vegyületek esetén, amit hasonlóképpen mérhetünk; a simaizmokat ingerlő hatás, melyet pl. izolált tengerimalac ileumon, nyúl duodénumon vagy egér kolonon (csípőbe!, patkóbél, vastagbél) mutathatunk ki; egyéb sima izomingerlő szerek hatásának fokozása; antilipolitikus aktivitás, ami megmutatkozik a szabad zsírsavak epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában, vagy pedig a glicerin izolált patkányzsírszövetből való spontán felszabadulásának gátlásában; a gyomornedv szekréciójának gátlása, amit olyan kutyákon lehet kimutatni, melyek szekrécióját táplálékkal vagy hisztamin-infuzióval ingereljük; a központi idegrendszerre gyakorolt hatás; a vérlemezkék adhéziv tulajdonságának csökkentése, ami kimutatható a vérlemezkék üvegre történő tapadásán, továbbá 162687