162687. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-A1-származékok előállítására

3 162687 4 "a vérlemezkék aggregációjának és a vérrögök (thrombus) képzó'désének megakadályozása, melyet különféle fizikai ingerek, mint pL az artériák sérülései és különböző biokémiai ingeranyagok, mint pl. ADP, ATP, szerotonin, thrombin és kollagén okozhatnak. Ezen biológiai tulajdonságaik alapján a szóbanforgó ismert prosztaglandinokat a legkülönbözőbb betegségek és nem kívánt élettani állapotok tanulmányozásához, továbbá ezek megelőzésére, gyógyítására vagy enyhítésére használják madaraknál, emlősöknél (az embert is beleértve), hasznos háziállatoknál, kedvtelésből tartott állatoknál, zoológiai és laboratóriumi kísérleti állatoknál, pl. egerekné, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál. így például ezeket a vegyületeket (az embert is beleértve) mint nazális (orrbeli) vérbőséget csökkentő szereket használjuk. Erre a célra a szóbanforgó vegyületeket a farmakológiai szempontból megfelelő folyékony vivőanyag 1 ml-jére számítva 10 Mg - 10 mg mennyiségben, vagy aeroszol spray formájában alkalmazzuk, mindkét esetben helyileg (topikálisan). A PGA, - vegyületeket emlősöknél (az embert is beleértve) és bizonyos hasznos háziállatoknál, mint pl. kutyáknál és sertéseknél, a nagyfokú gyomorszekréció csökkentésére és szabályozására használják, és ezzel csökkentik vagy megelőzik a gyomorbélhuzamban a fekélyképződést és a gyomorbélhuzamban már meglévő fekélyek gyógyulását meggyorsítják. Erre a célra ezeket a vegyületeket intravénásán, szubkután vagy intramuszkulárisan injektálják, vagy percenként 0,1 Mg - 500 Mg/testsúly kg mennyiségben infundálják; a teljes napi adag injekcióban vagy infúzióban 0,1-20 mg/testsúly kg/nap; a pontos adag függ a kortól, a súlytól, a kezelt személy vagy állat állapotától, továbbá az alkalmazás gyakoriságától és módjától. A PGA,- vegyületek hipotenzív szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatosak. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió formájában körülbelül 0,01 - 50Mg/testsúly kg/perc mennyiségben, vagy naponként egyszerivagy többszöri adagban 25-500 Mg/testsúly kg mennyiségben alkalmazzák. A találmány szerinti 3-oxa-PGA, -típusú vegyületek ugyancsak eredményezik azokat a biológiai reakciókat, melyeket az előbbiekben a PGA,-vegyületekkel kapcsolatban leírtunk. Valamennyi új vegyület ennek megfelelően a fent leírt célokra használható, és ezen célok megvalósítása érdekében ugyanolyan módon alkalmazható, mint ahogyan azt az előbbiekben már leírtuk. Az ismert PGA,-vegyületek már kis adagokban is hatásosak sokféle biológiai reakció előidézésére. Azonban az ismert ilyen típusú vegyületek hatásának időtartama sokféle alkalmazás tekintetében kényelmetlenül rövid. Ezzel szemben a találmány szerinti 3-oxa-prosztaglandin- A, -analógok - a racém, a d- és 1- formákat is beleértve - sokkal specifikusabbak a prosztaglandinszerű biológiai hatások előidézésében és biológiai hatásuk időtartama is lényegesen hosszabb. Ennélfogva az új 3-oxa-prosztaglandin - A,-analógok váratlanul és meglepő módon hasznosabbak, mint a megfelelő, fent említett ismert prosz tagiandin ok, az utóbbiakkal kapcsolatban említett legalább egyféle biológiai hatás előidézése tekintetében. Az új analógok használata ezen célokra kevesebb nem kívánt mellékhatást eredményez, mint ha az ismert prosztaglandint használnánk ugyanerre a célra. Ezen túlmenően, prolongált hatásuk miatt, a kívánt hatás elérésére az új 3-oxa — PGA, —analógokat gyakran kisebb dózisban és ritkábban használhatjuk. A (IV) általános képletű 3-oxa -PGA, -származékok közül előnyösek az 1-4 szénatomos alkilészterek, azaz ahol R, jelentése az előbbi. Különösen előnyös az etilészter, mivel optimálisan abszorbeálódik a testben vagy kísérleti állatban. A (IV) általános képletű vegyületek gyógyászati lag alkalmazható sói, melyek a fent leírt célokra alkalmasak: a farmakológiai szempontból elfogadható fém-kationokkal képezett sók, az ammóniumsók, továbbá az amin-kationokkal és a kvaterner ammónium-kationokkal képezett sók. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (például lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekből ^például magnézium és kalcium) származók, de egyéb fémek, mint például aluminium, cink és vas mint kationok, ugyancsak a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható aminkationok g valamilyen primer, szekunder vagy tercier aminból származók lehetnek. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetüamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, kroulamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, bezilamin, debenzilamin, 10 a-feniletilamin, 0-feniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamint és hasonló, legfeljebb 18 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például 1-me-15 tilpiperidin, 4-etílmorfolin, 1-izopropilpirrolidin, 2-metílpirrolidin, 1,4-dimeülpiperazin, 2-metilpiperidin és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amino- 1- butanol, 2-amino-20 etil-l,3-propándiol, 2-amino-2-metil-l-propanol, trisz- (hidroximetiD-aminometán, N-feniletanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glukamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain és hasonlók. A farmakológiai szempontból elfogadható kvaterner am-25 móniumkationok példái: tetrametilammónium, tetraetilammónium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium és ezekhez hasonlók. A (IV) általános képletű vegyületeket a különféle célokra különböző módon alkalmazzuk, pl. intravénásán, intramusz-30 kulárisan, szubkután, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, szublingválisan, topilálisan, továbbá steril implantátum formájában, hosszantartó hatás elérésére. Intravénás injekciókhoz és infúziókhoz az izotóniás steril vizes oldatok előnyösek. Erre a célra fokozott vízoldha-35 tóságuk miatt előnyösek azok a (IV) általános képletű vegyületek, melyekben R, hidrogénatom, vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható kation. Szubkután vagy intramuszkuláris injekciókhoz a savnak, sónak vagy észternek vizes vagy nem vizes közegben lévő steril oldatát vaggy 40 szuszpenzióját használjuk. Orális vagy szublingvális alkalmazási módhoz tabletták, kapszulák és folyékony készítmények, mint szirupok, elixirek és egyszerű oldatok használatosak a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészítve. Rek tális vagy vaginalis használatra a szakmában szokásos 46 módon szuppozitoriumokat készítünk. Szövetbeültetés céljára steril tablettákat, vagy szilikongumiból készült kapszulákat, vagy egyéb tárgyakat használunk, melyek a hatóanyagot tartalmazzák vagy azzal át vannak itatva. A találmány szerinti (IV) általános képletű 50 4-oxa-PGA, -származékokat, ahol R, hidrogénatom vagy metilcsoport, a megfelelő (V) általános képletű 3-oxa-PGE-tipusú vegyületek savas dehidratálásával állítjuk elő. így például a 3-oxa-PGE, savas dehidratálásával 3-oxa-PGA,-et kapunk. 55 Ezeket a savas dehidratálási reakciókat az ismert prosztánsavszármazékok savas dehidratálására szolgáló, szakmai körökben jól ismert módszerekkel valósítjuk meg. Lásd például Pike és munkatársai: Proc. Nobel Symposium II., Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York, pp. 60 162-162 (1967), továbbá az 1 097 533. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás. Ehhez a savas dehidratáláshoz a 2-6 szénatomos alkánkar bon savak előnyösek, különösen az ecetsav. Ásványi savak, mint például sósav, híg vizes oldata, különösen valamely szolubilizáló hígítószer - például tetra-85 hidrofurán - jelenlétében, ugyancsak használható reagensként ezen savas dehidratáláshoz, de ezek az észter-reagensek részleges hidrolízisét okozhatják. A találmány szerinti eljárást az „A" reakcióábra mutatja, ahol a (IV) általános képletű 3-oxa-PGA,-származékokat az (V) általános képletű PGE,-70 származékokból állítjuk elő. A kiindulási anyagként használt 3-oxa-PGE,-észterek előállítását a „VB" reakcióábrán mutatjuk be. A „C" reakcióábra olyan (V) általános képletű kiindulási anyagok előállítását mutatja be, melyekben R, hidrogénatom vagy 1-8 -75 szénatomos alkilcsoport egyaránt lehet. A fenti reakcióábrák-2