162685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-propiofenonok előállítására
162685 oldószerekben, például alkoholokban vagy aromás szénhidrogénekben, a használt oldószer forráspontjáig terjedő' hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció azonban oldószer nélkül is végrehajtható. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert eljárásokkal, például a megfelelően szubsztituált halogénalkil- ketonoknak aminokkal való reakciójával kapjuk. A (III) általános képletű vegyületek például a megfelelően szubsztituált ketonok halogénezésével vagy a megfelelően szubsztituált n-acetilamino-vegyületeknek tömény ásványi savakkal végrehajtott acilmentesítésével állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületekhez például a megfelelően szubsztituált fenilhalogénalkil -ketonoknak (IV) általános képletű aminokkal való reagáltatásával jutunk. A (VI) általános képletű vegyületek előállítására például megfelelően szubsztituált aminofenil-aminopropanolokat halogénezünk. Ez az eljárás részben tárgya a 157 188 számú magyar szabadamunknak. A VII képletű vegyület például aminoacetofenon halogénezésével állítható elő. A kapott vegyületeket - ha savaddiciós sóik alakjában vannak jelen, bázisaikon keresztül savakkal fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká alakíthatjuk át, például a sav alkoholos oldatával végrehajtott reakcióval. Erre alkalmas savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citormsav. borkősav. maleinsav vagy fumársav. A sók a sav egy vagy két egyenértéknyi mennyiségével állíthatók elő. A kapott sók vízben oldhatok. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű szubsztituált amino-propiofenonokhoz kémiai szerkezet szempontjából hasonlók az 1 040 722 és 1 040 723 15 20 25 30 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett N- 03-feniletil)aminopropiofenonok, illetve N- (0-feniletil)- aminopropanolok, ezek a vérkeringésre hatnak, továbbá az 1 097 567 számú brit szabadalmi leírásban közölt, féreghaitó hatású, n 4-helyzetben szubsztituált ß-kvaterner-amino-propiofenonok. Megvizsgáltuk A = 4-amino-3-bróm-5-klór-0-butilamino-propiofenon-hidroklorid és B - 4-amino- 3-bróm- 5-klór- (3-izobutilamino- propiofenon-hidroklorid lázcsillapító és érzéstelenítő hatását C = dimetilamino-fenildimetilpirazolonhoz képest, és D = 4-amino- 3-bróm- 5-klór- 0-dipropilamino- propiofenon-hidroklorid és E = 4-amino- 3-bróm- 5-klór- 13- propilamino- propiofenon-hidroklorid nyugtató hatását F = 2-metil- 3-o- tolil- 4- (3H)- kinazolonhoz képest. 1. Érzéstelenítő hatás Az érzéstelenítő hatást egéren határoztuk meg Chen és Beckmann forró lemez (hot-plate) módszere szerint (Science 113, 631 (1951)1: mérjük a különböző adagokhoz tartozó reakcióidőt, vagyis azt az időt, amely az állatoknak 54 C'-os üveglapra helyezése és elülső mancsuk nyalogatása között eltelik. Minden adagot 10 egérből álló csoporton próbálunk ki. Azok az állatok, amelyek a lapra való helyezés után 40 másodpercen belül nem reagálnak, érzéstelenítettnek minősülnek. Az adag-hatás görbéből grafikusan állapítottuk meg az ED50 értékét, vagyis azt az adagot, amely az állatok 50%-át érzéketlenné tette. Anyag Az adagok száma ED, „,mg/kg Ld!0 /ED S0 abszolút relatív A A B B C C 50 60 50 50 30 50 2. Lázcsillapító hatás A maximális lázcsökkenést a vizsgálni kívánt anyagok 100 mg/kg mennyiségének perorális beadása után normális hőmérsékletű, éber patkányokon rektálisan mértük: 11,0p.o. 56 7,6 i.p. 18,0 p.o. 35 15,8 i.p. 460,0 p.o. 3,5 76,0 i.p. 3. Nyugtató hatás 16 10 1 Anyag Állatok száma A B C Legnagyobb hőmérsékletcsökkenés C°-ban 8,1 5,6 2,6 A nyugtató hatást Dews módszerével |Brit. J. Pharmacol. 50 8, 46 (1953)) egéren állapítottuk meg a spontán mozgékonyságot (motilitást) gátló hatásként. A vizsgálandó anyag minden adagolását 5-5 egérből álló csoporton határoztuk meg; az egerek felülről megvilágított, üvegfenekű hengerben voltak, a henger alatt 10 fotocellát 55 helyeztünk el. Az állatok szaladgálása okozta fénymegszakításokat 15 percig számláló-jelfogókkal regisztráltuk. A vegyületeket perorálisan, 30 perccel a mérés megkezdése előtt adtuk be. A kapott adatokat olyan kontroli-csoport hasonló értékeinek százalékában adtuk meg, amely csak a szuszpen-60 dálószert (1%-os ülóz) kapták perorálisan. Az ED50 az az adag, amelynél a kísérleti állatok mozgékonysága a kontroli-állatok mozgékonyságának 50%-ára csökken; ezt az értéket grafikusan határoztuk meg. Anyag Adag Állatok Mozgékonyság a DE!0 LDÍ0 /ED 5() mg/kg szama kontroli-állatokéhoz képest,% mg/kg abszolút relatív D 1,56 5 82 14 D 3,12 5 91 D 6,25 5 44 37,85 2,38 D 12,5 5 66 D 25,0 5 50
