162680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidroxi-benzilalkohol-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Beielentés napia 1971. VIII. 6. (TA-1138) Elsőbbsége Japán. 1970. VIII.7. (69536/70) Közzététel napja 1972. VIII. 28. Megjelent 1975. IL 10. 162680 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 91/34 ^eltaláló Miura Yuji vegyész. Nagao Taku vegyész, Sato Masanori vegyész, Nakajima Hiromichi vegyész, Saitama-ken, Kawanishi Masazumi vegyész, Tokio, Japán Tulajdonos Tanabe Seiyaku Co., LTD cég, Osaka, Japán Eljárás 3,4-dihidroxi- benzilalkohol-származékok előlhtására i A találmány új 3.4-dihidroxi-bcnzilalkohol-származékok és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik Ismeretes már, hogy egyes 3,4-dihidroxi-benzilalkoholszármazékok értékes véredénvtágító és antispazmodikus hatású szerek. így például a 2 900 415 és 3 135 797 sz. amerikai szabadalmi leírások a 3.4 - dihidroxi-benzilalkohol-a-fcnetil-ainmometil-,u<-<a-metil- fenetilaminomctil).£*" (a- metil-4-metoxi-fenetilaminoinetil)- és a-ciklohexiletilaminometil-származékait írják le ilyen hatású szerekként. A/1 említett szabadalmi leírások szerint az ilyen benzilalkohol-származékokat a megtelelő keton-vegyületek katalitikus redukálása útján állítják elő. A fentiekkel ellentétben a találmány a 3.4-dihidroxl-benzilalkohol olyan új származékainak előállítását teszi lehetővé, amelyek az ilyen típusú vegyületeknél eddig nem tapasztalt előnyös kardiotonikus hatásokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a esatolt rai? szerinti (I) általános képletnek megfelelő új 3,4 - dihidroxi-benzilalkohol származékok e képletben R hidrogénatomot vagy metilesoportot képvisel és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savakkal képezett addieiós sóik értékes kardiotoniás s/erek és erős adrenerg ß,-stimuláns hatással rendelkeznek. Az (II általános képletű új származékok hatását a kardiális kontraháns erő nagyfokú megnövelése jellemzi, ugyanakkor az adrenerg 0 .- stimuláns hatás (tehát a bronehodilatáns és vazodilatáns aktivitás) az (I| általános képletű vegyületek esetében viszonylag esekély. Az (I) általános képletű új 3,4- dihidroxi- benzilalkohol-származékok előállítása a találmány értelmében olymódon történik hogy valamely (III) általános képletű 3,4» ,5-trimetoxi- fenetilamin-vegyületet - ahol R jelentése a fentivel egyező a (II) képletű 3,4-dibenziloxifenilglioxállal kondenzáljuk, majd a kapott terméket katalitikusan hidrogénezzük. 162.680 Az említett kondenzációs reakció olymódon folytatható le, hogy a reagáló vegyületeket katalizátor jelenlétében, hidrogén-légkörben elegyítjük egymással. Katalizátorként előnyösen palládiumos aktívszén, palládiumdioxid, platina, 5 vagy platinadioxid alkalmazhatók. A reakcióközegeként előnyösen pl. metanol, etanol vagy dioxán alkalmazható. A reakciót célszerűen 15C° és 50 C° közötti, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten folytatjuk le. A reakció közvetlen termékeként a esatolt rajz szerinti (IV) 10 általános képletnek megfelelő 3.4-diludroxi-acetofenonvegyületeket ahol R jelentése a fentivel egyező - kapunk. A fent említett kondenzációs reakció olymódon is lefolytatható, hogy a két vegyületet valamely redukálószer jelenlétében elegyítjük egymással. Redukálószerként 1b előnyösen alkálifém- bórhidridek, mint litium-bórhidrid, kálium-bórhidrid vagy nátrium-bórhidrid, továbbá alkálifém-aliminiumhidridek. mint litium-aiimimumhidrid, valamint nátrium-amalgánij alkalmasak. A reakció közegeként ugyanolyan oldószerek alkalmazhatók, mint az előzőkben 20 említett kondenzációs reakció esetében. Ezt a kondenzációs reakciót előnyösen 5 C és 70 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. I; reakció közvetlen termékeként a csatolt rajz szerinti (V) általános képletű 3,4-dibenziloxi-benzilalkoholt - ahol R jelentése a fentivel egyező - kapjuk. ?b A fenti módon kapott (IV) illetve (V) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel különíthetjük el a reakcióelegyből. Gyakorlati szempontból előnyös olymódon eljárni, hogy valamely savaddiciós só, pl. hidroklorid, szulfát vagy oxalát alakjában nyerjük ki e vegyületeket. Az ezt 30 követő hidrocéne/ési reakcióhoz a (IV) illetve (V) általános képletű közbenső terméket akár szabad bázis, akár savaddiciós só alakjában alkalmazhatjuk. A (IV) illetve (V) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezését valamely katalizátor jelenlétében, hidrogén-J5 -légkörben folytatjuk le. Katalizátorként előnyösen platina-