162680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dihidroxi-benzilalkohol-származékok előállítására

3 162.680 4 dioxid, platina vagy palládiumos aktívszén jöhet tekintetbe. A (IV) általános képletű vegyületek hidrogénezésére nikkel vagy kobalt is alkalmazhatók katalizátorként. Reakcióközegül metanol, vizes metanol, izopropanol vagy víz kerülhet eló'nyösen alkalmazásra. A reakciót pl. 10 C° és 30 5 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új 3,4-dihidroxi-benzilalkohol- származékok gyógyászati alkalmazása akár szabad bázis, akár savaddiciós 10 só alakjában történhet. A gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savaddiciós sóknak a bázisból való képzése, valamint a bázisnak a savaddiciós sókból való felszabadítása a szokásos módszerekkel történhet. A gyógyszerészeti szempontból alkalmazható savaddiciós sók példáiként a hidrokloridok, 15 hidrobromidok, perkloridok, nitrátok, szulfátok, foszfátok, formiátok, acetátok, propionátok, glikolátok, laktátok, piruvátok, oxalátok, maionátok, szukcinátok, malecitok, fumarátok, maiátok, citrátok, tartarátok, aszkorbátok, hidroximaleátok, fenüacetátok, aminobenzoátok, metánszul- 20 fonátok, etánszulfonátok, benzolszulfonátok, p-toluolszulfonátok, szulfanilátok, aszparaginátok, és glutamátok említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű 3,4-dihidroxi-benzilalkohol -származékok gyógyászati 25 célokra a szokásos alapú gyógyszerkészítményekként kerülhetnek; ezek a hatóanyagot valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A vivőanyagok és az adott esetben ugyancsak felhasználásra kerülő egyéb önmagukban ismert 30 gyógyszerészeti segédanyagok olymódon választandók meg, hogy azok ne lépjenek reakcióba a hatóanyagul szolgáló (I) általános képletű 3,4-dihidroxi-benzilakohol-származékokkal. Ilyen vivőanyagok példáiként a zselatin, tejcukor, szőlőcukor, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, 35 növényi olajok, benzilalkohol és gyantaszerű anyagok említhetők. Ugyancsak alkalmazhatók a fent említett feltételnek megfelelő egyéb gyógyszerészeti segédanyagok is. A találmány szerinti hatóanyagokkal előállított gyógyszerkészítmények szilárd adagolási egységek esetében tabletta, 40 drazsé vagy kapszula alakjában, folyékony készítmények esetében pedig oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Az ilyen \ gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket is 45 tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból hatásos anyagokat is. A találmány szerinti eljárás előnyös gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen 60 ezekre a példákra korlátozva. 1. példa 65 1,8 g 3,4-dibenziloxifenil-glioxált és 1 g 3,4,5-trimetoxifenetilamint 30 ml etanol és 20 ml dioxán elegyében oldunk, majd az oldathoz 0,4 g 10%-os palládiumos aktívszenet adunk. Az elegyet hidrogén-légkörben, szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció 60 befejezése után a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 1 g alfa-(3,4,5-trimetoxifenetilamino)- 3,4 - dihidroxi-acetofenon-hidro- 65 kloridot (az elméleti hozam 53%-a) kapunk, amely 220 C° -on bomlás közben olvad. 2 g fenti módon kapott terméket 100 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,2 g platinadioxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 5 óra hosszat 70 hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk szárazra. A bepárlási maradékot etanolból átkristáíyosítjuk. Ilymódon 1,6 g alfa (3,4,5-trimetoxifenetiIamiaometil)- 3,4- dihidroxi-benziklkohol-hidroklondot (az elméleti hozam 49,5%-a) kapunk, 75 193 C°-on bomlás közben olvadó színtelen, prizmás kristályok alakjában. 2. példa 3.2 g 3,4-dibenziloxifenetil-glioxált és 2,0 g alfa-metil-3,4,5-trimetoxifenetilamint 40 ml etanol és 40 ml dioxán elegyében oldunk, majd az oldathoz 0,6 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 6 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez 1,5 g vízmentes olxálsavat adunk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a kapott bepárlási maradékot metanolból átkristáíyosítjuk. Ilymódon 1,6 g mennyiségben (az elméleti hozam 42,8%-a) kapjuk az alfa(alfa-metil-3,4,5- trimetoxifenetilamino)- 3,4- dihidroxi-acetofenon 1/2-oxalátját, 195-196 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűkristályok alakjában. 1.3 g fenti módon kapott terméket 150 ml metanolban oldunk és az oldathoz 50 mg platinadioxid katalizátort adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 2,5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk szárazra. A kapott bepárlási maradékot 90%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 0,7 g mennyiségben (az elméleti hozam 53,6%-a) kapjuk az alfa(alfa- metil-3,4,5-trimetoxifenetilaminometil) -3,4- dihidroxi-benzilalkohol l|2-oxalátját, 174 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűkristályok alakjában. 3. példa 12,2 g 3,4-dibenziloxifenil- glioxált és 7,1 g 3,4,5-dimetoxifenetilamint 120 ml etanol és 120 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldathoz részletekben, keverés és jéghűtés közben 1,5 g nátrium- bórhidridet adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat, majd melegítés közben további 30 percig keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk a reakcióelegyből. A kapott bepárlási maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ezután száraz hidrogénklorid-gázt vezetünk az éteres oldatba és a kristályos alakban levált terméket szűréssel elkülönítjük. Az így kapott kristályos terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ilymódon 1,5 g alfa- (3,4,5- trimetoxifenetilaminometil)-3,4 - dibenzil-oxi-benzilalkohol-hidrokk>ridot ( az elméleti hozam 59,5%-a) kapunk, 145 C°-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában. 11,5 g fenti módon kapott terméket 200 ml izopropanol és 70 ml víz elegyében oldunk és az oldathoz 1 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten, légköri nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk szárazra. A kapott bepárlási maradékot 90%-os vizes izopropanolból átkristályosítjuk. 7,32 g alfa-3,4,5-trimetoxifenenlaminometil)-3,4-dihidroxi- benzilakoholt (az elméleti hozam 92%-a) kapunk, 193 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok alakjában. SZAB ADA LMl IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 3,4-dihidroxi-benzilalkohol-származékok - e képletben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel - és savakkal képzett, addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű 3,4,5-trimetoxifenetilamint -ahol R jelentése a fentivel egyező- 3,4-dibenziloxifenil-glioxállal kondenzálunk és a kapott kondenzációs terméket katalitikusan hidrogénezzük, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű 3,4-dihidroxi-benzilalkohol-származékot 2