162651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-2-(3,4-dihidroxifenil)-propanol-származékok előállítására
162651 3 4 Az R,-gyel jelzett kevés szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-8, célszerűen 1-4 szénatomosak, a cikloalkilcsoportok eló'nyösen 3-7, célszerűen 5 gyűrűtagból állnak. Az aralkilcsoportok alkil-része egyenes vagy elágazó szénláncú, és 1-6, eló'nyösen 2-5 szénatomos lehet. g Az a) eljárásváltozatot az étercsoportok lehasításának szokásos módszerei szerint végezhetjük. így például a (II) általános kép le tű vegyületeket Lewis-savakkal, például bórtribromiddal vagy aluminiumkloriddal iners szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, mint a metilén- ,Q klorid vagy széntetraklorid, vagy aromás szénhidrogénben, mint a toluol vagy benzol -80 és +7 0 C° között reggáltatjuk, vagy a (JI) általános kép le tű vegyületeket rövid ideig erős ásványi savakkal, például hidrogénbromiddal vagy -jodiddal, adott esetben ' magasabb hőmérsékleten, például 20 és 100 C* között 15 kezeljük, vagy a (II) általános képletű vegyületeket szerves bázisok, mint az anilin vagy piridin hidrokloridjai, bromidjai vagy -jodidjai hatásának vetjük alá magasabb hőmérsékleten. Az eljárás során az R, szubsztituensek mindenkori metoxifenilcsoportjai szintén lehasadnak, így (la) általános képletű 20 vegyületeket kapunk. A b) eljárásváltozat szerinti dibenzilezést például katalitikus hidrogénezéssel iners oldószerben, például etilacetátban vagy kevés szénatomos alkanolban, mint a metanol vagy etanol, végezhetjük. A hidrogenezest eló'nyösen 20 és 25 100 C* között, 1-100 att hidrogéngáz nyomáson hajtjuk végre. Hidrogénező katalizátorként például palládiumkatalizátor alkalmas A c) eljárásváltozatot például platina, palládium vagy nikkelkatalizátorral való katalitikus redukcióval 1-100 att 30 nyomáson és 20-80 C*-on iners oldószerben, mint az etanol, végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A szabad bázisokat átalakíthatjuk savaddiciós sóikká vagy fordítva. 35 Optikailag aktív kiindulási vegyületekből kiindulva a találmány szerinti eljárással optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Racém vegyületekből kündulva (I) általános képletű racemátokat kapunk, amelyeket kívánt esetben ismert módon optikailag aktív antipódjaikra szét- 4Q választhatunk, például a racemátokat optikailag aktív savakkal diasztereoizomer sóikká átalakítjuk, és a keverékből az (I) általános képletű vegyületek optikai antipódjait elkülönítjük. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, 45 hogy a') a (Via) általános képletű vegyületek észtercsoportját -ebben a képletben R,, Ra és R, a fenti jelentésűek -redukáljuk, vagy b') (IIa) általános képletű vegyületek előállítására - ebben a gQ képletben R, a fenti jelentésű - (VII) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R, és R« a fenti jelentésűek - redukálunk, vagy c') (IIb) általános képletű vegyületek előállítására - ebben a képletben R11, 1 a fenti jelentésű, és R' 2 metil- vagy 56 etilcsoportot jelent - (IIc) általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R; a fenti jelentésű -, amelyek a (Ha) általános képletű vegyületek speciális alakjai, (V) általános képletű vegyületekkel például a c) eljárásváltozat reakciókörülményei között reduktívan átalakítunk. 60 Az a') és b') eljárásváltozatokat például iners oldószerben, így éterben, mint a dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán, litiumaluminiumhidriddel vagy aluminiumhidriddel végezzük. Az a') és c') eljárásváltozatokban optikailag aktív vegyüle- 66 tekből kiindulva optikailag aktív (II) általános képletű vegyületeket kapunk. Racém vegyületekből kiindulva mindkét eljárásban, és a b') eljárásváltozatban is (II) általános képletű racemátokat kapunk, amelyeket ismert módon optikai antipódjaikra szétválaszthatunk, például a racemátokat optikailag 70 aktív savakkal diasztereoizomer sóik keverékévé alakítjuk át, és ebből a (II) általános képletű vegyületek optikai antipódjait elkülönítjük. (Illa) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R11 , a fenti jelentésű - például úgy állítunk elő, hogy a -76 TVIII) általános képletű vegyületekben - ebben a képletben R, és R , a fenti jelentésű - az étercsoportokat ismert módon, például az a) eljárásváltozatban leírtak szerint hidroxilcsoportokká átalakítjuk. (Illb) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R , és R3 a fenti jelentésűek — például úgy állíthatunk elő, hogy (VIb) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R3 , R 11 , és R t a fenti jelentésűek - a b') eljárásváltozatban leírt módon redukáljuk. (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatunk elő, hogy (VIc) általános képletű vegyületeket -ebben a képletben R11,, R 1 , és R, a fenti jelentésűek - a b') eljárásváltozatban leírt módon redukáljuk. A (IVa) képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületek egy speciális alakja. A (IVb) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R, és R 3 a fenti jelentésű - a (ül) általános képletű vegyületek speciális alakjai. Az (I) általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. Értékes farmakodinamikus tulajdonságaikkal tűnnek ki, és ezért gyógyszerként használhatók. Kiváló általános adrenerg-végkészülék-izgató hatásúak, különösen broncholitikus hatásuk van, amint ez állatkísérletek során kimutatható volt (vágus útján kiváltott bronchiális görcs macskákon és tengerimalacokon). A felhasznált adagok természetesen az anyag minőségétől, az ellenőrzéstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kísérleti állatoknál kielégítő eredményeket értünk el 0,005-5 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén 2-3 részletben vagy retard formában is beadhatjuk. Nagyobb emlős állatok napi adagja 10-20 mg. Perorális adagoláshoz a részadagok 3-10 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Broncholitikus hatásuk alapján az anyagokat bronchiális görcsök, például tüdő asztma kezelésére használhatjuk. Különösen alkalmasnak bizonyult a 3-terc-butialmino-2-( 3,4-dihidroxi-fenil)-propanoL Az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikat gyógyszerként magukban vagy megfelelő gyógyszerkészítményekben farmakológiailag közömbös segédanyagokat alkalmazhatjuk.. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását nem írtuk le, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal analóg módon vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A nyomtatásban megjelent 1 261 862 számú Német Szövetségi Köztársaság-i közzétételi iratból ismeretesek olyan N-szubsztituált 3-aminopropanolok, amelyek a 2- és 3-helyzetben többek között alkUS aril- vagy aralkilcsoport okkal vannak szubsztituálva, és gyógyszerként vagy gyógyszerek előállítására közbülső termékként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek ezektől az ismert vegyületektől dihidroxifenil-csoportjukkal különböznek. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltak. 1. példa 2- (3,4-Dihidroxifenil)- 3-izopropilaminopropanol 20 g 2- (3,4- dimetoxifenil)- 3-izopropüaminopropanolt feloldunk 250 ml metilénkloridban. és -75*-ra hűtjük. 45 g bórtribromidnak metilénkloriddal készült 1 mólos oldatát keverés közben hozzácsepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 70* fölé. öt óra múlva az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml etanolban 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, bepárorjuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A hidrobromid olvadáspontja 87-91*. 2
