162650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4- alkilamino propilidén-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b]tiofén-10(9H)-onok előállítására
9 162650 10 oldatot, hogy a reakciókeverék külső' melegítés nélkül állandóan forrásban maradjon. A hozzácsepegtetés befejezése után még 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ezalatt a magnézium tökéletesen feloldódik. Ekkor 10*-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten fél óra alatt hozzácsepegtetjük 200 g g 9(10)-bróm-4 H-benzo(4,5 |ciklohepta[ l,2-b]tiofén-4-onnak 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 1,5 óra hosszat 15-20*-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1500 g jég és 200 g ammóniumklorid keverékére öntjük, és egyszer 500 ml és háromszor 200-200 ml kloro- 10 formmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot 1500 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a tiszta 9(10)-bróm-4-(3-dimetilaminopropil)-4H-benzo [4,5]ciklohep- 15 ta- |1.2-b]tiofén-4-ol bázist kapjuk. Olvadáspontja 127-128*. Mikroelemzés szerint a C,,, H, 0 BrNOS képletnek felel meg. 870 ml izopropanolban szuszpendált 227 g 9(10)-bróm-4-(3-dimetilaminopropü)-4H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-olhoz hűtés közbe» 20*-on 250 ml 63%-os vizes 20 brómhidrogént adunk. A keveréket fél óra hosszat 60*-on keverjük, majd hűtés közben 20*-on 275 ml tömény vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Ezután a izopropanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradt vizes szuszpenziót részletekben összesen 850 ml klqro formmal 25 extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Maradékként olajos bázist kapunk, ezt nagyvákuumban ledesztilláljuk. Ilymódon tiszta 9(10)-bróm-4-<3-dimetilaminopropilidén)- 4H-benzo[4,5|ciklohepta [1,2-b] tiofén 30 bázist kapunk: Forráspontja 0,02 torr nyomáson 168-174*. Mikroelemzés szerint a C,,H,,BrNS képletnek felel meg. NMR-spektruma szerint a vegyület az a és (5 alak izomerkeveréke (cisz/transz-izomerek). Az aí arány körülbelül 60:40. 7. példa 7-Metoxi-4-(l-metil-4-piperidüidén)-4H-benzol4,5]xiklohepta | l,2-b]tiofén- 10(9H)-on 8 g olajos 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5jciklohepta[l,2-b]- tiofén bázis és 250 ml 60%-os kénsav keverékét 100* belső hőmérsékleten 1,5 4g óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket 600 g jégre öntjük, tömény ammóniával meglúgosítjuk, és a kivált bázist kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot egyszer gg ötszörös mennyiségű ecetészterből és egyszer tízszeres mennyiségű izopropanolból átkristályosíjuk. Ilymódon tiszta 7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidilidén)- 4H-benzo[4r5Jciklohepta[1.2-bltiofén-10(9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 157-158°. Mikroelemzés szerint a C,,H2 iNO,S képletnek gg felel meg. szerkezetét infravörös, NMR- és MS-spektruma igazolja. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-7-metoxi-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzoI4,5)- ciklohepta[l,2-b]tio- go fén bázis a 4-metoxiftálsavaldehidből kiindulva állítható elő. Az eljárás folyamán a következő közbülső termékeket különítettük el: 4-metoxi-2-[ 2-(2-tienil)-vinü]-benzoesav (olvadáspontja 170-172*), • r 65 4-metoxi-2-[2-(2-tienil}-etill-benzoesav (tisztítás nélkül tovább feldolgoztuk), 9,10-dihidro-7-metoxi-4H-benzo[4,5]cikloheptall,2-bjtiofén-4-on (nyersen tovább feldolgoztuk), 9,10-dibróm-9,10-dihidro-7-metoxi-4H-benzo(4,5)ciklohep- 70 taf 1,2-bStiofén -4-on (tisztítás nélkül tovább feldolgoztuk), 9(10)-bróm-7-metoxi-4H-benzo(4,5]ciklohepta(l,2-b]tiofén-4-on(olvadáspontja 182-184°), 9( 10)-bróm-7-metoxi-4-( l-metil-4-piperidil)-4H-benzoI4>5 Iciklohepta(l,2-b)tiofén-4-ol (tisztítás nélkül tovább feldolgoztuk).76 8. példa 6- K i ó r-4- (3-d i met i I am i nopropiiidén)-4H-benzo[4,5 jcikloheptal 1,2-b Jtiofén-1W9H)on 57,8 g olajos 9(10)-bróm-6-klór-4-(3-dirhetilaminopropilidén)-4H-benzo[4,5j ciklohepta] 1,2-b]- tiofén bázis és 580 ml 60%-os kénsav keverékét 1 óra hosszat 100* belső hőmérsékleten keverjük, majd a reakciókevéréket 2000 g jégre öntjük, nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk, és a szabad bázist részletekben összesen 700 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kevés kloroformban oldjuk, és 1000 g kovasavgélen abszorbealtatjuk. 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 3,5 liter eluátumot kiontjuk, a következő 8 litert elkülönítve bepároljuk. Maradékként olajos bázist kapunk. A hidroklorid előállítására 30 g bázis 120 ml forró izopropanolban oldunk, izopropanolos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk és éjjelen át 0-5*on kristály osítjuk. Ezután a sót szűrőnelválasztjuk, és 80*-on vákuumban megszántjuk, llymóiion a 6-klór-4-(3-dimetilaminopropilidén)-4H-benzo[4,5)ciklohepta[l,2-b]- tiofén-10(9H)-on-hidroklorid tiszta a,í3-izomerkeverékét kapjuk. Olvadáspontja 212-214*. Mikroelemzés szerint a C,,H,,C1N0S.HC1 képletnek felel meg. Szerkezetét infravörös és NMR-spektruma igazolja. Az NMR-spektrum szerint az «JJ -izomerarány körülbelül 87:13. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-6-klór-4-(3-dimetilaminopropilidén)-4H-benzo[4,5]- ciklohepta-11.2-bjtiofén bázist 6-klór-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5)ciklohepta. [l,2-bjtiofén-4-onból kiindulva állítottuk elő. Az eljárás folyamán a következő közbülső termékeket különítettük el: 6-klór-9,10-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5] ciklohepta[ 1,2-b] -tiofén- 4-on (bomláspontja 147-149*), 9(10)-bróm-6-klór-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4 -on (olvadáspontja 198-200*), 9(10)-bróm-6-klór-4-(3-dimetilaminopropil)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-4-0I (olvadáspontja 142-144*). A tiszta 9(10)-bróm-6-klór-4-(3-dímetilaminopropilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]- tiofén bázis (forráspontja 0,06 torrnyomáson491-195*). 9. példa 4-(1-Etil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-10(9H)-on 10 g 4-(l-etil-4-piperidilidén)-9(10)-bróm-4H-benzoí4,5]" -ciklohepta[l,2-b]tiofén bázis és 100 ml 50%-os kénsav keveréket 1,5 óra hosszat 100* belső hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk, és tömény ammóniával meglúgosítjuk. A kivált bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel való mosás után nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A maradékot háromszoros mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a 4-(l-etil-4-piperidilidén)-4H- ber4Zo|4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 113-115*. Mikroelemzés szerint a C,„H21 NOS képletnek felel meg. Szerkezetét infravörösét NMR-spektruma igazolja. A kündulási anyagként használt 4-{l-etil-4-piperidilidén-9(10)-bróm-4H-benzo[4,5]ciklohepta- [l,2-b]tiofén bázist (op. 130-132*) 9(10)-bróm-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-onból állítottuk elő. Az elkülönített 4-(l-etil-4-piperidil)- 9(10)-bróm-4H-benzo[4,5]ciklohepta! l,2-b]tiofén-4-ol bázist nyersen dolgoztuk fel. 10. példa 4-(1-lzopropil-4-piperidilidén)-4H-banzo[4,5] ciklohepta[1,2t>J tiofén-10(9H)-on 5
