162650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4- alkilamino propilidén-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b]tiofén-10(9H)-onok előállítására
11 162650 12 A 9. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulási an>agkenl 4-(.l-etil-4-pipendüiclén)-9(10)-bróm-4H- benzo[4,5|ciklohepta|l,2-b|tiofén bázis helyett 9(10)-bróm-4(l-izopropil- 4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5]ciklohepta[ 1,2-b]~ tiofén bázist használunk. A címben megnevezett vegyület 5 hidrogénfumarátját etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 225-226*, bomlás közben. A kiindulási vegyületként használt 9(10)-bróm-4-(l-izopropil-4-piperidilidén)-4H-benzo(4,51- eikolhepta[ 1,2-bJtiofén bázist 9(10)-bróm-4H-benzo[4,51ciklohepta[ 1,2-b]- tio- 10 fén-4-onból állítottuk elő. Az eljárás során elkülönített 9(10)-bróm-4-(l-izopropil-4- piperidil)-4H-benzo[4,5|ciklohepta[ l,2-b]tiofén-4-ol bázist tisztítás nélkül feldolgoztuk. 15 11. példa 4-[(1 -Metil- 3 - piperidil ) -metilén ] - 4H -benzo 14,5 |ciklohepta [1,2-b| tiofén -10(9H)-on 20 54 g nyers 9(10)-bróm-4-((l-metil-3-piperidil)-metilén]-4H-benzo[4,5|ciklohepta| 1,2-b]- tiofén bázist 54U ml 50%-os kénsavval 6,5 órán át 100*-on keverjük, majd hűtésközben 20-30*-on tömény ammóniával meglúgosítjuk, és a 25 kivált bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A hidrogénmaleinát előállítására 37,7 g maradékot 280 ml vízmentes etanolban oldunk, és hozzáadjuk 14,2 g maleinsavnak 100 ml vízmentes etanollal készített forró oldatát. 30 Éjjelen át 0-5*-on állni hagyjuk, majd a kivált sót szűrőn elválasztjuk, és vákuumban megszárítjuk. Ilymódon a tiszta 4-[(l-metil-3-piperidil) , -metilén]-4H-benzo|4.5|ciklohepta[ l,2-b]tiofén-10(9H)-on-hidrogénmaleinát a0-izomer keverékét kapjuk. Ez a vegyület 186-188*-on bomlás közben olvad. 35 Mikroelemzés szerint a C,eH 2l NOS.C 4 H 4 0 4 képletnek felel meg. NMR-spektruma szerint az izomerek aránya a 0=5 5:45, 40 A kündulási anyagként alkalmazott 9(10)-brom-4-((1-metil- 3-piperidil)- metilén|-4H-benzo- |4.51cikloheptatl,2-b]üofén bázist a következőképpen állítjuk elő. Jóddal aktivált 16,7 g magnézium és 70 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez 15 g 3-klórmetil- 1-metilpiperi- 45 dint csepegtetünk. Néhány csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával beindítjuk a Grignard-reakciót. Ezután 115,3 g 3-klórmetil- 1 -metilpiperidin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan gyorsan csepegtetjük a magnéziumhoz, hogy a reakciókeverék külső melegítés nélkül, visszafolyatás közben 50 állandó forrásban maradjon, majd még 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. 10*-ra való lehűtése után fél óra alatt 10-15*-on hűtés közben hozzácsepegtetjük 100 g 9(10)-bróm-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-4-onnak 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített meleg oldatát, 55 majd 1,5 óra hosszat 10-20°-on keverjük, és a reakciókeveréket 80 g ammóniumklondot tartalmazó 700 g jégre öntjük. A kapott terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 90-szeres mennyiségű go etilacetátból átkristályosítjuk. Ilymódon tiszta 9(10)-bróm-4-|(l- me til-3-piperidil)-metil|-4H-benzoI4,5]ciklohep tall,2-b]tiofén-4-ol bázist kapunk. Olvadáspontja 196-208*. Mikroelemzés szerint a C20H 2J BrNOS képletnek felel meg. 90 g 9n0)-bróm-4-((l-metil-3-piperidil>metil]-4H-benzo- gg [4,5]ciklohepta|l,2-bl- tiofén-4-ol bázis, 400 ml izopropanol- és 160 ml 63%-os vizes hidrogénbromid keverékét fél óra hosszat 60° belső hőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 20-25°-on nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk. Az izopropanol ledesztUlálása után a szabad 70 bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Maradékként nyers, olajos 9(10)-bróm-4-|(l-metil-3--piperidil)- metilén]-4H-benzo[4,5]ciklohepta|l,2-b]tiofén bázist kapunk, ezt közvetlenül feldolgozzuk. 75 12. példa 4-[2-(1-Metil-2-pirrolidil)-etilidén]-4H-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]-tiofén-10(9H)-on 40 g 9(10)-brom-4-|2-(l-metil-2-pirrohdil)-etilidenHH-benzo[4,5]ciklohepta- (l,2-b|tiofén bázis és 400 ml 50%-os kénsav keverékét 2 óra hosszat 100° belső hőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben 20-30*-on tömény ammóniával meglúgosítjuk, és a kivált bázist kloroformmai extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A hidroklorid előállítására 25 g bepárlási maradékot 75 ml izopropanolban oldunk, és izopropanolos sósavval megsavanyítjuk. Miután éjjelen át 0-5°-on állni hagytuk, a sót szűrőn elválasztjuk, és 80°-on vákuumban megszárítjuk. Ilymódon a 4-[2-(l-metil-2-pirrolidilj-etilidénj- 4H-benzol 4,5 Jcikloheptal l,2-b|tiofén-10(9H)-on-hidroklorid tiszta aj3-izomerkeverékét kapjuk. Olvadáspontja 218-220*. Mikroelemzés szerint a C^H^NOS.HCl képletnek felel meg. NMR-spektruma szerint az izomerek aránya a: 0=60:40. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm -4-[2-(l-metil-2-pirtolidil)-etilidén]-4H-benzo [4,5 Jcikloheptal l,2-b]tiofénbázist a következőképpen állítjuk elő: Jóddal aktivált 16,7 g magnézium és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez 10 g 2- (2-klóretil>l-metilpirrolidint csepegtetünk. Néhány csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával beindítjuk a Grignard-reakciót. Ezután 121,8 g 2-(2-klóretil)-l-metil-pirrolidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát olyan gyorsan csepegtetjük a magnéziumhoz, hogy a reakciókeverék külső melegítés nélkül visszafolyatás közben állandóan forrásban maradjon. Ezután' a keveréket még 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 10°-ra való lehűtés után fél óra alatt hűtés közben 10-15*-on hozzácsepegtetjük 100 g 9(10)-bróm-4H-benzo|4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-on 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 1,5 óra hosszat 10-20°-on keverjük, és a reakciókeveréket 80 g ammóniumkloridot tartalmazó 700 g jégre öntjük. A kapott terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Bepárlási maradékként nyers olajos 9(10)-bróm-4-[2- (l-metil-2-pirrolidil)-etil]4H-benzo(4,5] :ciklohepta[l,2-b]tiofén- 4-ol bázist kapunk. Ezt közvetlenül tovább feldolgozzuk. 150 g 9(10)-bróm- 4- [2-(l-metü-2-pirrolidil)-etilidén]-4H-benzo [4,5] ciklohepta- [1,2-b] tiofén -4-ol bázis, 600 ml izopropanol és 150 ml 637tros vizes brómhidrogén keverékét fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hűtés közben 20-25*-on nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk. Az izopropanol ledesztillálása után a szabad bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Ilymódon tiszta, olajos 9(10)-bróm-4-[2-(l-metil-2-pirrolidil)-etilidén]-4H-benzo- |4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén bázist kapunk. Ez 0,01 torr nyomáson 180 és 186* között forr. Mikroelemzés szerint aC,,H1# BrNS képletnek felel meg. 13. példa 4-(1-n-Butíl- 4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5]ciklohepta [1,2-b] tiofén-10(9H)-on A 9. példában leírt módon dolgozunk, de kiindulási anyagként a 4-(l-etil-4-piperidilidén)-9(10)-bróm- 4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén bázis helyett 9(10)-bróm-4-(1-n-but il-4-pipe rid ilidén)-4H-benz o[ 4,5] ciklohepta! l,2-b]tiofén bázist használunk. A címben megnevezett tiszta vegyület olvadáspontja izopropanolból átkristályosítva 104-105*. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-4-(l-n-butil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5]- ciklohepta[l,2-b]tíofén bázist 6
