162650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4- alkilamino propilidén-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b]tiofén-10(9H)-onok előállítására
7 162650 8 9( 10)-bróm-6-klór-4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo|4,5 leiklohepta|1.2-b| tiofén-4-ol bázis (tisztítás nélkül közvetlenül tovább feldolgoztuk), o< 1 m-hróm-6-klór-4-U-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4.5| cikloheptall,2-b] tiofén bázis (olvadáspontja 193-195°). 4. példa 7-Klór-4-(1-metil-4-piperidilidén)-4H-benzol4,5|cikioheptal 1,2-b|- tiofén-10(9H)-on 10 g 9(10)-bróm-7klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5|cikloheptaIl,2-bl tiofén bázis és 100 ml 60%-os kénsav keverékét 1,5 óra hosszat 100-105*-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 300 g jégre öntjük, és hűtés közben 20-25*-on tömény ammóniával meglúgosítjuk. A kivált bázist részletekben összesen 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és 250 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 0,6 liter eluátumot kiontjuk, a következő 0,8 litert bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot négyszeres mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon tiszta 7-klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5 Icikloheptai l,2-b| tiofén-10(9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 150-151*. Mikroelemzés szerint a C,, H..C1NOS képletnek felel meg. Szerkezetét infravörös, NMR és MS-spektruma igazolja. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-7-klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5] cikloheptal l,2-b| tiofén bázist 7-klór-9,10-dihidro-4H-benzo}4,5| ciklohepta (l,2-b]tiofén-4-onból kiindulva állítottuk elő. Az eljárás során a következő közbülső termékeket különítettük el: 7-klór-9,10-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5)ciklohepta [l,2-b)tiofén- 4-on (nversen feldolgoztuk), 9(10)-bróm-7-klór-4H-benzo[4,5 Icikloheptai l,2-b|tiofcn-4-on (olvadáspontja 218-220"), 9( 10)-bróm-7-klór-4-( l-metil-4-piperidil)-4H-benzoj4,5)ciklohepta(l,2-bl tiofén-4-ol bázis (olajos termék, nyersen feldolgoztuk), 9( 10i-bróm-7-klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,51" ciklohepta 11,2-bltiofén bázis (olvadáspontja 147-149*). 5. példa 6Bróm-4-(1-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5|ciklohepta (1,2-b] tiofén-10(9H)-on 15g 6,9(1 0)-dibróm-4-( l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo-[4,5|ciklohepta| 1,2-bJ tiofén bázis és 160 ml 60%-os kénsav keverékét 1,5 óra hosszat 100* belső hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml vízzel hígítjuk, és hűtés közben20-25*-on tömény ammóniával meglúgosítjuk. A kivált bázist részletekben összesen 400 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített < kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton : megszárítjuk, és vákuumban f" p.iii ii..k \ fupailasi maradékot kloroformban oldjuk, és 500 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 2% metanolt tartalmazó klorülormmnl eluáljuk. Az első 2,5 liter eluátumot kiontjuk, a következő 2,7 litert bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot nyolcszoros mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon tiszta 6-bróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5|ciklohepta| 1,2-b| -tiofén-10(9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 172-173*. Mikroelemzés szerint a C',,Hlt BrNOS képletnek felel meg. Szerkezetét infravörös és NMR-spektruma igazolja. A kiindulási anyagként használt6,9(10)-dibróm-4-(l-metil-4-pipendiliden)-4H-benzo|4,5|ciklohepta (l,2-b|tiofén bázist 6-bróm-9,10-dihidro-4H-benzo|4,5 Icikloheptai 1,2-b] tiofén-4-onból kiindulva állítottunk elő. Az eljárás folyamán a következő közbülső termékeket különítettük el: .. »• ' i. •; "_ • ^ 9,10-dihidro-6,9,10-tribróm-4H-benzo(4,51ciklohepta|l,2 -b|tiof'én-4-on (nyersen feldolgoztuk), 6,9(10)-dibróm-4H-benzo|4,5 Icikloheptai 1,2-b ltiofén-4-on (olvadáspontja 177-190*), 5 6,9(10)-dibróm-4-(l-metil-4-piperidiI)-4H-benzo|4,5|ciklohepta|l,2-b| tiofén-4-ol bázis (olajos termék, nyersen feldolgoztuk), 6,9(10)-dibróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo|4,5 Icikloheptai l,2-b| tiofén bázis (olvadáspontja 185-186*). 6. példa 4-(3-0imetilaminopropilidén)-4H-benzo(4,5|ciklohepta|1,2-15 bjtiofén-10(9H)-on 72,2 g 9(10)-bróm-4-(3-dimetilaminopropilidén)-4H-benzo|4,5Icikloheptai 1,2-b| tiofén bázist 50*-on 720 ml 50%-os kénsavban oldunk, majd az oldatot 1,5 óra hosszat 100 *-on 20 keverjük. Ezután a reakciókeveréket 1500 ml vízbe öntjük, és hűtés közben 20-30*-on nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk. A kivált bázist részletekben összesen 1500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Maradék 25 ként olajos nyers bázist kapunk. Ennek a nyersterméknek 38 g-ját 200 ml izopropanolban torralva feloldjuk, es izopropanolos hidrogénkloriddal megsavanyítjuk. A kikristályosodott hidrokloridot 0-5*-on több óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrőn elválasztjuk, és húszszoros mennyiségű izopropanolból át-30 kristályosítjuk. Ilymódon tiszta 4-(3-dimetilaminopropilidén)-4H-benzo- |4,5]ciklohepta| l,2-b|tiofén-10(9H)-on-hidroklorid a,(3- izomerkeveréket kapunk, ez 214-216*-on olvad bomlással. Mikroelemzés szerint a C,,H,,NOS.HCl képletnek felel meg. Szerkezetét infravörös és NMR-36 spektruma igazolja. Az NMR-spektrum szerint az aí izomer arány körülbelül 80:20. A tiszta a-izomer előállítására 35 g olajos nyers bázist 350 ml metanolban forralva feloldunk, és hozzáadjuk 10,6 g oxálsav 150 ml metanollal készített forró oldatát. Éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az 40 oxalátot szűrőn elválasztjuk, 1400 ml metanolban forralva feloldjuk, leszűrjük, és a szűredékhez szobahőmérsékleten 1500 ml petrolétert adunk. A kikristályosodott terméket éjjelen át 0-5*-on állni hagyjuk« szűrőn elválasztjuk, és 1000 ml metanol és 1000 ml petroléterbó'l még egyszer átkristá*5 lyosítjuk. Ilymódon a 4-(3-dimetilaminopropilidén)-4H-benzo|4,5Icikloheptai l,2-b|tiofén- 10(9H)-on-oxalát tiszta aizomeriét kupink, ennek a vegyületnek bomláspontja 198-199-mikroelemzés szerint a C, , H, , NOS.C, H, U4 képletnek telel meg. Ebból az oxalatbol a megfelelő hidrokloridot a követ-60 kezűképpen állítjuk elő: 11 g oxalátot 100 ml vízben szuszpendálunk, és 3n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. A szabad bázist részletekben 150 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként olajos 56 bázist kapunk. Ennek a bázisnak 8,7 g-ját 80 ml izopropanolban forralva feloldjuk, és izopropanolos sósavval megsavanyítjuk. Ezután a kikristályosodott hidrokloridot egy éjjelen át 0-5*-on állni hagyjuk, szűrőn elválasztjuk, és 70-80*-on vákuumban megszárítjuk. Ilymódon a 4-(3-di-60 metilamino-propilidén)-4H-benzo|4,5|ciklohepta- [l,2-b)tioféivKVQHVnn-hulroklnrid tiszta a-izomerjét kapjuk, ez 220-221°-on bomlással olvad. Mikroelemzés szerint a C ,, H, f NOS. HCl képletnek telel meg. Szerkezetét infravörös és NMR-spektruma igazolja. , 66 A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-4-(3-dimetitaminopropilidén)-4H-benzo|4,5|ciklohepta | l,2-b|tiofén bázist a következőképpen állítjuk elő. Jóddal aktivált 33 g magnéziumforgácsra 200 ml viz-70 mentes tetrahidrofuránt öntünk, és 217 g trissen desztillált 3-dinietilamiiR>piopilklorid 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatából hozzáadunk körülbelül 30 ml-t. Néhány csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával a Grignardreakciót beindítjuk. Ekkor a magnéziumhoz olyan gyorsan 75 csepegtetjük hozzá a megmaradt 3-dimetilaminopropilklorid 4
