162650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4- alkilamino propilidén-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b]tiofén-10(9H)-onok előállítására
5 162650 6 érzéstelenítő' hatásuk is van, amint a patkányok szaruhártyáin végzett kísérletek mutatják, és ezért felületi érzéstelenítésre alkalmasak. Kísérleti állatoknál, illetőleg nagyobb emlősöknél az (Ib) általános képletű vegyületek szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal készített, 0,l-10%ros keverékeivel általában 5 kielégítő eredmények érhetők el. A következő példák a találmányt közelebbről magyarázzák, de hatályát semmiképpen nem korlátozzák. Az összes hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban, korrekció nélkül adjuk meg. i 10 / példa 4-(1-Metil-4-piperidilidén)-4H-benzo(4,5]-ciklohepta [1,2-b]- jg tiofén-10(9H)-on 100 g 9(10)-bróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4, 5|-ciklohepta|l,2-b] tiofén bázis és 900 ml 50%-os kénsav keverékét 1,5 óra hosszat 100* belső hőmérsékleten (az olajfürdő hőmérséklete 110*) keverjük. Ezután a reakció- '0 keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 3000 ml vízbe öntjük, majd hűtés közben 20*-on 1300 ml nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk. A kivált bázist 1350 ml kloroformmal részletekben extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton *TM megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers 4-( l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4 ,5] ciklohepta[ 1,2-bJ-tiofén- 10(9H)-on bázist 320 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Ilymódon tiszta 4-(l-metil- 4-piperidilidén) -4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on bázist 3° kapunk. Olvadáspontja 152-153*. A kiindulási anyagként alkalmazott 9(10)-bróm-4.-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta[ l,2-b)tiofén bázist például a következőképpen állíthatjuk elő: 129 g 9,10-dihidro-4H'benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tio- * fén-4-on, 214 g N- brómszukcinimid, 1,2 g benzoilperoxid és 2000 ml vízmentes széntetraklorid keverékét keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd forrón leszűrjük, és a szüredéket eredeti térfogatának harmadára bepároljuk. Néhány órai szobahőmérsékletén való állás után a *® kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és megszárítjuk. Ezt a nyersterméket hétszeres mennyiségű kloroformból átkristályosítjuk. Ilymódon tiszta 9,10-dibróm-9,10-dihidro-4H-benzo(4,5|ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-ont kapunk. Olvadáspontja 134-135*, bomlik. Mikroelemzés szerint a *"» C^HjBrjOS képletnek felel meg. Szerkezetét NMR spektruma igazolja. 70 g 9,10-dibróm-9,10-dihidro~4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-4-on, 31,6 g káliumhidroxid és 3200 ml metanol keverékét 2 órá hosszat keverés és visszafolyatás ** közben forraljuk. Ezután körülbelül 4 óra hosszat 0-5*-on keverjük, és a kikristályosodott anyagot szűrőn elválasztjuk. Százszoros mennyiségű metanolból átkristályosítva tiszta 9( 10)-bró m-4H-benzol4,5]ciklohepta[ l,2-b]tiofén -4-ont kapunk. Olvadáspontja 134-135*. Mikroelemzés szerint a TM Cl3 H 7 BrOS képletnek felel meg. A bromatom az NMR spektrum szerint 9- vagy 10-helyzétű (feltehetően 10-helyzetű). Jóddal aktivált 5 g megnéziumot leöntünk 15 ml víz- 60 mentes tetrahidrofuránnal, és a keveréket visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 2 g frissen desztillált l-metil-4-klór-piperidint és néhány csepp 1,2-dibrómetánt adunk hozzá, ezáltal beindítjuk a Grignard-reakciót. Ekkor melegítés nélkül 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 22,8 g 66 frissen desztillált l-metil-4-klórpiperidint olyan gyorsan csepegtetünk a keverékhez, hogy az állandó forrásban maradjon. A csepegtetés befejezése után még 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ekkor a magnézium gyakorlatilag teljesen átalakult. Ezután hűtés közben 20-25*-on 1 óra 70 alatt hozzácsepegtetjük 30 g 9(10)-bróm-4H -benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-on 160 ml vízmentes tetrehidrofuránnal készült oldatát. Miután 20-25*-on további 1,5 óra hosszat kevertük, 250 g jeges víz és 35 g ammóniumklorid keverékére öntjük, és a kivált bázist részletekben összesen 600 ml 76 Tcloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, •• • nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers 9(10)-bróm-4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo[4,5]ciklohepta|1.2-bltiofén-4-ol bázist kapunk, ezt közvetlenül feldolgozzuk. 51 g nyers 9(10)-bróm-4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo(4,5jciklohepta[l,2-b]tiofén- 4-olt és 420 ml 14%-os etanolos hidrogénbromidot 1 óra hosszat 100* olajfürdőhó'mérsékleten visszafolyatás közben melegítünk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot Í00 ml vízben oldjuk. Miután nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítottuk, a kivált bázist háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és 5% metanolt tartalmazó 70 ml kloroformban oldva 1000 g kovasavgélen adszorbeáltatjuk. 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az első 8 liter eluátumot kiontjuk, a következő 4 litert együttesen bepároljuk. Olajos bepárlási maradékot kapunk, ezt 50 ml izopropanolban forralva oldjuk, és éjjelen át 0-5*-on kikristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűrőn elválasztva és megszárítva tiszta 9( 10)-bróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H- benzo[4.5ciklohepta[l,2-bltiofén bázist kapunk. Olvadáspontja 149-150° Mikroelemzés szerint a C,, H,, BrNS képletnek felel meg. Az NMR spektrum szerint a bromatom 9- vagy 10-helyzetű (feltehetően 10-helyzetű). 2. példa 4-(1-Metil-4-piperidilidén)- 4H-benzo [4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-10(9H)-on 10g 9(10) -bróm-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzol4,5J ciklopentaj l,2-b]tiofén- 4-ol 100 ml 509E^os kénsawal készült oldatát 1,5 óra hosszat 100*-on keverjük. A reakciókeveréket 400 ml jeges vízbe öntjük, majd nátriumhidroxid tömény vizes oldatával meglúgosítjuk. Ezután a kivált bázist részletekben 400 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers bázist 25 ml izopropanolból átkristályosítjuk. A címben megnevezett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 152-153*. 3. példa 6-Klór-4-(1-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5|ciklohepta [V,2-b]- tiofén-1Q(9H)-on 10 g 9(10)- bróm-6-kTér^-(l-metil-4-piperidÜidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén bázis és 110 ml 60%-os kénsav keverékét 85-90*-on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 300 g jégre öntjük, és nátriumhidroxid tömény vizes oldatával 20 -on meglúgosítjuk. A kivált bázist részletekben összesen 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, riátriumszulfonáton megszárítjuk, és bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot 50 ml ecetészterből átkristilyosítjuk. Ilymódon tiszta 6-klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo [4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-10(9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 168-169*. Mikroelemzés szerint a C,,HltClNOS képletnek felel meg. Szerkezetét infravörös, NMR- és MS-spektruma igazolja. A kiindulási anyagként használt 9(10)-bróm-6-klór-4-(lmetil-4-piperidilidén)~4H-benzo[4,5] ciklohepta] 1,2-bjtiofén-bázist 6-klór-9,10-dihidro-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b] tiofén-4-onból kiindulva állítottuk elő. Az eljárás során a következő közbülső termékeket különítettük el: 6-klór- 9,10-dibróm- 9,10-dihidro- 4H-benzo [4,5] ciklohepta [l,2-b)-tiofén- 4-on (bomláspontja 147-149°), 9(10)-bróm-6-klór-4H-benzo|4,5]cikloheptall,2-b]tiofén-4-on (olvadáspontja 198-200*), 3
