162650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4- alkilamino propilidén-4H-benzo[4,5]ciklohepta [1,2-b]tiofén-10(9H)-onok előállítására
162650 3 A vinilogén halogenidek halogénatomjainak kicserélhetőségéről az irodalomban található adatok alapján feltételezhető volt, hogy a (II) általános képletű vegyületekben X a savas vegyszerekkel szemben gyakorlatilag közömbösen viselkedik. A várakozással ellentétben a találmány szerinti reakció nemcsak végrehajtható, hanem sima lefolyású is, és kitűnő kitermelés elérését teszi lehetővé. Az (I) általános képlet keretébe tartozó (Ib) általános képletű vegyületek -, ebben a képletben R, és R, a fenti jelentésűek, R3 és R 4 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek, és R5 ' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy ha R3 és R 4 ' közül legalább az egyik metilcsoportot képvisel, akkor R's az R', -vei együtt etiléncsoportot vagy R, az Rj-mal együtt etilén- vagy tnmetiléncsoportot vagy R5 ' az R4 -gyel együtt trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot alkotnak - új vegyületek és előállításuk szintén tárgya a találmánynak. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek erős, nem oxidáló savak vizes oldataival kezelve meglepően az (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók, szintén újak, és előállításuk szintén a találmány tárgya. Ezeket a vegyületeket például a (III) általános képletű vegyületekből - ebben a képletben X, R,, R2, R 3 , R 4 , R s , és R, a lenti jelentésűek - vízlehasitással állíthatjuk elő. A (Ha) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben X, R,, R,', R3', R„', R 5 ' és R, a fenti jelentésűek -eddig még nem írták le. A találmány értelmében ezek úgy állíthatók elő, hogy (Illa) általános képletű vegyületekből -ebben a képletben X, R,, R2\ R 3 ', R 4> R s ' és R 4 a fenti jelentésűek - vizet hasítunk le Vízlehasítisra ásványi savakat, például kénsavat, etanolos hidrogénkloridot, hidrogénbromidot vagy erős szerves savakat, ecetsavanhidridet vagy szervetlen savhalogenideket alkalmazhatunk. Kellő vízlehasítószer - egy erős, vizes, nem oxidáló sawálasztásával a (III) általános képletű vegyületek közvetlenül is, vagyis a (II). általános képletű vegyületek elkülönítése nélkül, átalakíthatók az (1) általános képletű vegyületekké. Az előállításnak ilyen közvetlen változatánál is ajánlatos a mindenkori oldásközvetítőt minél kisebb mennyiségben alkalihazni. A (III) általános képletű kiindulási Vegyületek szintén újak, és például úgy állíthatók elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R, és X a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű szerves magnéziumvegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben R,, R3, R 4 , R, és R4 a fenti jelentésűek, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel -, és a reakciókeveréket a (III) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A (III) általános képletű vegyületek előállítását gyakorlatilag úgy hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületnek iners vízmentes szerves oldószerrel, például nyiltláncú vagy ciklusos éterrel - mint amilyen a tetrahidrofurán vagy a dietiléter - készült oldatát ugyanilyen oldószerrel készült (V) általános képletű szerves magnéziumhalogén vegyület oldatához csepegtetjük, és a keveréket . célszerűen még mintegy 1,5 óra hosszat, előnyösen szobahőmérsékleten, keverjük. Ezután vizes ammóniumklorid oldattal hidegen hidrolizáljuk, és vízzel nem elegyedő oldószerrel, például egy klórozott alifás szénhidrogénnel, mint amilyen a metüénkloridvagy a kloroform, extraháljuk. A (IV) általános képletű vegyületek szintén újak. Előállításukra (VI) általános képletű vegyületekről ebben a képletben R, és X a fenti jelentésűek hidrogénhalogenidet hasítunk le (a HX általános képletben X a fenti jelentésű). A lehasítás alkalikus körülmények között megy végbe, például káliumhidroxid iners szerves oldószerrel, például metanollal készült oldatának hatására vagy kevés szénatomos alkoholok oldószerként való hozzáadásával készült vizes lúgok hatására, és az átalakulást a reakciókeverék melegítésével gyorsítjuk. A (VI) általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy (VII) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R, a fenti jelentésű - iners szerves oldószerben, például ciklohexánban a megfelelő 9,10-diklór- vagy 9,10-dibrómvegyületekké klórozunk, illetőleg brómozunk. A (VII) általános képletű vegyületekből kapott 9,10-dibrómvegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (VIII) általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R, a fenti 5 jelentésű - iners szerves oldószerben, például klórozott alifás szénhidrogénben, mint amilyen a széntetraklorid, elméleti mennyiségű N-brómszukcinimiddel reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületekben es következésképpen a (III) és (II) általános képletű vegyületekben is az X 10 által képviselt bróm- vagy klóratom az NMR spektrum szerint 9- vagy 10-helyzetű. Mivel a (II) általános képletű vegyületekből a találmány szerinti eljárás alkalmazával jó kitermeléssel állíthatók elő az (I) általános képletű vegyületek, nagy valószínűséggel állítható, hogy X )5 10-helyzetű. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem írjuk le, ismertek, vagy ismert eljárásokkal, illetőleg az itt leírtakhoz vagy ismert eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő. 20 A Helvetica Chimica Acta 49, 214-234 (1966) ismerteti olyan 4H-benzo[4,51ciklohepta[l,2-b|tiofén- származékok előállítását, amelyek 4-helyzetben egy bázisosan szubsztituált oldalláncot tartalmaznak, és adott esetben a 6' vagy 7-hely.zetben is szubsztituálva vannak. 25 , . A 4- [1 ,-alkilpir*ridilidén-<4, )l-9,10-dmkiií>-4H-benzo' [4,5j-ciklohepta [1,2-bltiofének előállítása az 1 227 026 számú német szabadalmunk leírásának tárgya. Ezeknek a vegyületeknek antihisztamin hatása van. 30 Az 5-helyzetben bázisosan szubsztituált oldalláfícot és a 10-helyzetben ketocsoportot tartalmazó 5,15-dihidrolOH-dibenzo|a,b]cikloheptének ismeretesek a 6 810 177 számú nyomtatásban megjelent holland szabadalmi leírásból. Ezek a vegyületek antidepresszív és a noradrenalin hatását 35 fokozó hatásúak, és csökkentik a rezerpin hatását. A találmány szerint előállítható új vegyületek az 1 227 026 számú német szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől a 10-helyzetben jelenlévő ketocsoportban különböznek, a 6 810 177 számú holland bejelentés leírásában 40 ismertetett vegyületektől pedig abban, hogy a fenilcsoportot tioféncsoport helyettesíti. Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak, és ezért gyógyszerekként alkal-45 mázhatok. Az (I) általános képletű vegyületek és különösen,az (la) általános képletű vegyületek kitűnnek hisztaminolitikus hatásukkal, amint azt a tengerimalacokkal végzett hisztaminotoxicitás próba eredményei mutatják. Ez a hiszta-5Q minolitikus hatás specifikus, mivel a tengerimalacokkal végzett szerotonin-toxicitás próbával és acetilkolin-toxicitás próbával semmi, illetőleg csak csekély szerotonin-antagonisztikus és antikolinerg hatást lehetett észlelni. Specifikus hisztaminolitikus tulajdonságaik miatt ezek a 55 vegyületek a legkülönbözőbb eredetű allergiás bántalmak ellen alkalmazhatók. A hisztaminolitikus tulajdonságok különösen erősen mutatkoznak az (Ic) általános képlet» vegyületeknél - ebben a képletben R, a fenti jelentésű -. Ilyenek például: a gQ 4-(l-metil-4-piperidilidén) -4H-benzo[4,5]cikloheptall,2-bltiofén-10(9H)-on. a 6-klór-4-(l-metil- 4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5Jciklohepta[l,2-bJ-tiofén-10(9H)-on, a 7-klór-4-(lmetil-4-, pipendilidén)-4H-benzo-|4,5]ciklohepta ll,2-b)tiofén-10(9H)-on. 55 Az alkalmazott adagok természetszerűen az alkalmazott anyag természetétől, az adagolás módjától és a kezelendő állapottól függenek. Általában mégis állatkísérletekben testsúlykúogrammonként 0,004-3,0 mg adagokkal kielégítő eredmények érhetők el; ez a mennyiség szükség esetén 2-3 70 részre osztva vagy késleltetett hatású alakban adagolható. Nagyobb emlősök számára a napi adag 0.5-200 mg lehet. Perorálisan alkalmazva a részadag szilárd vagy folyékony vivőanyagokon és hígítószereken kívül az új vegyületek 0,15-100 mg mennyiségét tartalmazhatja. 75 Az (Ib) általános képletű vegyületeknek ezenkívül helyi 2
