162642. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6- és 2,7-dihidroxiantrakinonok bisz-bázisos éterei előállítására
3 162642 4 "adhatók a betegeknek. A fertőzések kórokozói: pikornavírusok, például encephalomyocarditis; mixovírusok, például Influenza B|Mass; arbovírusok, például vesicular stomatitis; poxvírusok, például Vaccinia IHD; és herpeszvírusok, például herpes simplex. Amennyiben a vegyületeket a betegség megelőzésére a fertőzés előtt adjuk be az állatoknak, előnyös, ha az adagolást az állatoknak a patogén vírussal való fertőzése előtt 0-48 órával előbb végezzük. Ha a vegyületeket gyógykezelésszerűen a fertőzés megakadályozása végett adagoljuk, az az előnyös, ha a beadást a patogén vírussal történő fertőzés után körülbelül egy vagy két nappal végezzük. A beadott mennyiség függ attól, hogy a találmány szerinti vegyületet kezelés vagy megelőzés végett adagoljuk, függ továbbá a vírustól, az állatfajtától, az állat korától, egészségi állapotától, súlyától, a fertőzés mértékétől, az esetlegesen párhuzamosan folyó más kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől. A beadott hatóanyagmennyiségek például a következő nagyságúak lehetnek: intravénás beadás esetén körülbelül 0,1-50 mg/kg; szubkután beadásnál körülbelül 0,1-250 mg/kg; orális adagolás esetén 0,1-500 mg/kg, előnyösen azonban 1-250 mg/kg; orron keresztül történő beadásnál, illetve becsepegtetésnél 0,1-10 mg/kg; aeroszolként alkalmazva körülbelül 0,1-10 mg/kg az állat testsúlyára számítva. A találmány szerinti vegyületek valamely hagyományos, nem toxikus gyógyszerészeti vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva orálisan, orron keresztül, száj üregben vagy parenterálisan adhatók be. Különböző megfelelő vivőanyag használható, ezek egyike például valamely 15%-os vizes hidroxietilcellulóz-oldat vagy hasonló anyagok. A találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatását jól ismert kísérletekkel mértük. Az egyik fajta in vivo teszt során egereket kezeltünk a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítményekkel mind a fertőzés előtt, mind a fertőzés után. A készítménnyel kezelt fertőzött egereket 9-10 napos kísérleti szakaszban figyeltük meg. A találmány szerinti új 2,6- és 2,7- dihidroxiantrakinon-bisz- bázisos-étereket különböző módon lehet előállítani A találmány szerinti eljárás egyik változatát például az A reakcióvázlat szemlélteti. Az itt szereplő vegyületekben A, R3 és R 4 az előzőekben megadott jelentéssel rendelkeznek, X pedig egy reakcióképes halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom. Az A reakcióvázlatban szereplő (I) képletű kiinduló anyag vagy 2,6- dihidroxiantrakinon, azaz antraflavonsav, amely kereskedelemben kapható termék, vagy 2,7 -dihidroxiantrakinon, azaz izoantraflavonsav, amely J. Hall és . A.G. Perkin, L Chem. Soc. (London), 123, 2036 (1923) szerint állítható elo. A reakcióban használható (II) általános képletű halogénalkilaminok példáiként N,N- dietil-2- klóretilamin, N,N-dimetil- 3- klórpropilamin, N- (2- klóretil) piperidin és hasonló vegyületek sorolhatók fel. Az itt használható (III) általános képletű dihalogénalkánok példáiként az 1- bróm-2- klóretán, 1,3-dibrómpropán és hasonló vegyületek említhetők meg. A reakció során használt (V) általános képletű aminők primer aminők, mint például metilamin, etilamin és hasonló aminők, vagy szekunder aminők, így például dimetilamin és diizopropilamin és más aminők nevezhetők meg. A felhasznált (VI) általános képletű halogénalkanolok példáiként a 2- klóretanol, 2- brómetanol, 3- klórpropanol, 3-brómpropanol és hasonló vegyületek szerepelhetnek. Az A reakció során használt megfelelő bázisok például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriummetilát, nátriumhidrid, nátriumamid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát és hasonló bázisok. A reakciók vagy megfelelő oldószerek jelenlétében vagy oldószerek nélkül hajthatók végre. A fenti reakciók kivételezésénél reakcióközegként a következő oldószerek említhetők: például aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol és hasonló oldószerek; halogénezett aromás szénhidrogének, mint klórbenzol és hasonló vegyületek; jprotikus oldószerek, így az N,N- dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, dimetilszulfoxid és hasonlók; alkoholok, így etanol, izopropanol, butanol és hasonlók; éterek, így tetrahidrofurán, dioxán és hasonlók; ketonok, mint aceton, butanon és hasonlók, továbbá víz, valamint g ilyen oldószerek megfelelő elegyet Olyan reakcióknál, ahol például nátriummetilátot, nátriumhidridet vagy nátriumamidot használunk bázisként, vízmentes közegben, így vízmentes toluolban, xilolban, klórbenzolban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban és 10 hasonló oldószerekben dolgozunk. Például körülbelül 2,5 molegyenértékű bázist alapos keverés közben hozzáadunk egy molegyenértékű (I) képletű dihidroxiantrakinonhoz vízmentes oldószerben és az elegyet az (I) képletű vegyület difenoxidjának előállítása végett hevítjük. Amennyiben 15 nátriummetilátot használunk oldószerként, a képződő metanolt, amely a difenoxid keletkezése közben felszabadul, rendszerint azeotrópos desztillációval távolítjuk el az elegyből Körülbelül 2,5 molegyenértékű (II), (III) vagy (IV) 20 általános képletű haloidvegyületet adunk az elegyhez és a kapott reakcióelegyet olyan hőmérsékletre melegítjük, amely az oldószer forráspontjától függően 60 C* és 150 C* között változhat. A reakcióidő körülbelül három óra és huszonnégy óra között ingadozhat. A keletkezett terméket azután 25 valamely alkalmas módon, például extrahálással, szűréssel vagy hasonló módszerekkel elkülönítjük. A bisz- bázisos étereket általában bisz-addiciós sók alakjában különítjük el. Az itt ismertetett eljárási módszer jól használható néhány (2) és (3) általános képletű bisz-bázisos éter előállítására. 30 Olyan módszereknél, ahol alkálihidroxidokat, mégpedig nátrium- vagy káliumhidroxidot használunk bázisként, különböző módon járhatunk el. Egy módszer szerint körülbelül 2,5 molegyenértékű, körülbelül 25-50 százalékos tömény, vizes vagy metanolos alkálihidroxid-oldatot adunk 35 egy molegyenértékű (I) képletű dihidroxiantrakinonhoz valamely alkalmas szerves oldószerben, mint például xilolban vagy klórbenzolban. A dihidroxi-antrakinon szuszpenzió alakjában van jelen. Erőteljes keverés közben a reakcióelegyet . azután fonásig melegítjük, a vizet vagy metanolt azeotrópos 40 desztillációval fokozatosan eltávolítjuk. Amennyiben szükséges a desztillációs folyamat alatt több-kevesebb szerves oldószert adhatunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy állandó térfogatot tartsunk fenn. A desztilláció befejezése után a lényegében vízjnentes elegy az (I) képletű vegyület 45 difenoxidját tartalmazza az aromás oldószer szuszpenziójaként. Ezután körülbelül 2,5 molegyenértékű (II), (III) vagy (VI) általános képletű halogénvegyületet adunk a reakcióelegyhez és a reakciót a fent leírt módon befejezzük. Ez a módszer általában nagyon alkalmasnak bizonyult (2) és 50 (3) általános képletű bisz-bázisos éterek előállítására Egy második módszer szerint egy molegyenértékű (I) képletű dihidroxiantrakinont feloldunk 2 molegyenértékű alkálihidroxid vizes oldatában. A kapott oldatot megszűrjük a vízoldhatatlan részek eltávolítása végett, utána pedig rotációs 55 bepárlóban szárazra pároljuk. Az (I) képletű vegyület szilárd difeniloxidját azután acetonnal mossuk, megszárítjuk, finom porrá őröljük és utána vákuumban körülbelül 100 C*-on megszárítjuk. A száraz, szilárd difenoxidot valamely alkalmas szerves oldószerben, így xilolban vagy klórbenzolban, vagy 60 valamely aprotikus oldószerben, így dimetilformamidban szuszpendáljuk és erőteljes keverés közben óvatosan visszafolyatási hőmérsékletig melegítjük a reakcióelegyet. Ezután körülbelül 2,5 molegyenértékű (II), (III), vagy (VI) általános képletű megfelelő halogénvegyületet adunk az így elő-65 melegített szuszpenzióhoz és a reakciót az előbbiekben leírt módon befejezzük. Ez a módszer jól használható 2,6-dioxiantrakinonok bisz-bázisos étereinek az előállítására. Egy harmadik módszernél vízből és egy aromás szénhidrogénből mint toluol, xilol és hasonlók, álló heterogén 70 közegben hajtjuk végre a reakciót. így például egy molegyenértékű (I) képletű dihidroxiantrakinont szuszpendálunk aromás szénhidrogénben. Ehhez a szuszpenzióhoz azután 2,5 molegyenértékű (II) általános képletű aminohalogenid halogénhidrogénes sóját adjuk a lehető legkisebb 76 térfogatú vízben oldva. Erőteljes keverés közben 25-50%-os 2
