162630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin-E1 heptilészter előállítására
162630 Aggregálószer Vegyület I. táblázat folytatása Végkoncentráció Gátlóhatás mértéke % SEROTONIN (5m mól/1) SEROTONIN 15 M mól/1) SEROTONIN (5u mól/1) uj-homo-PGE, hepilészter ui-homo-PGE, heptilészter ^j homo-PGE, heptilészter 10"Vml (2,1x10"7 m) 10"2 7/ml (2,1x10" 8 m) 100 57,6 Mint az I. táblázatból látható, a vérlemez aggregációt gátló hatás szempontjából az uj-homo-PGE, heptilészter gyengébb az u>-homo-PGE, -nél, de ugyanolyan hatékony, mint a PGE,. (2) in vivo E kísérlet során Born és munkatársai (Nature 197 974 (1963) módszerét használtuk. Egy közönséges 2,5-3,0 kg-os patkányt hátára fektettünk és egy szilikonnal kezelt polietilén tubust kötöttünk össze a nyaki ütőérrel érzéstelenítés nélkül. Ezután intravénásán heparint 15 10"3 7/ml (2,1x10' 9 m) 3,6 fecskendeztünk a fül-vénába 1000 U/kg dózisban. Egy perccel később ÜJ- homo-PGE, heptilésztert injekcióztunk intravénásán 40 y (kg vagy 4 7/kg dózisban, majd 250 7 ADP-t vittünk be infúzióval 30 perc alatt a fül-vénába. Az infúzió megkezdése után 20 perccel vérmintát vettünk a nyaki ütőérből és a vérlemezek számát összehasonlítottuk az ADP infúzió előtti mintáéval. A megelőző hatás mértékét a következő képlettel számoltuk: A megelőző hatás mértéke: 100-vérlemezek száma ÁDP infúzió előtt -vérlemezek száma PG injekció és ADP infúzió után x 100 vérlemezek száma *DP infúzió előtt -vérlemezek száma a fiziológiás sóoldat injekciós és ADP infúzió 11. táblázat mutatja az eredményeket. 11. táblázat u>-homo-PGE , heptilészter gátló hatása ADP indukált aggregációra (in vivo) Dózis (7/kg) 40 4 Megelőző hatás mértéke 48,5 25,4 A fenti II. táblázat azt mutatja, hogy az u)-homo- PGE, heptilészter alacsony, 40 7lkg-os dózisban meggátolja a vérlemez aggregációt. Megfigyelve a vérlemezek változását ugyanilyen módon, ADP-t adagolva szabályos idó'közökben a prosztaglandin adagolása után, megállapítható, hogy az w-homo-PGE, 30 35 40 45 heptilészter PGE.-é. hatása kétszer tartósabb, mint az u>-homo-II. Vérrögképződés elleni gátló hatás Az ui-homo- PGE, heptilészter vérrögképződés ellen kifejtett hatását bélfodorban Honour és munkatársai (Brit. J. Exp. Pathol.. 45; 175 (1964) módszerével vizsgáltuk. Egy uretánnal érzéstelenített patkány bélfodrát sztereómikroszkóp alá helyeztük és bevéreztettük, az arteriola falát kb. 50/u átmérőben egy éles tűvel megsértve. A véreztetés megszűnése után fehér rögök keletkeztek és a jelenség, hogy a vérzés a fehér rögök következtében megszűnik, sűrűn megfigyelhető. A rögök azonban képződésük során vagy rögtön keletkezésükkor teljesen feloldhatók, u> homo-PGE, heptilészter injekció vagy infúzió hatására. 0,33 ml/min/kg PGE,-et, cj-homo-PGE,-et vagy cj-homo-PGE, heptilésztert adagoltunk infúzióval a fenti esetben, és összehasonlítottuk hatásukat. Az eredmények a III. táblázatban láthatók. III. táblázat Vérrögképződés gátlása Vegyület Teljes megelőzéshez szükséges koncentráció Az ín vitro megelőzéshez szükséges dózis PGE, a)-homo-PGE, cj-homo-PGE, heptilészter 0,5 - 1.0 uq/min/kq 0,25 — 0,5 Mg/miniH<g 0,5 — 1,0 Mg/min/kg 2-4 Mg/kg 1-2 uq/kq 2-4 ng/kg Mint az a III. táblázatból látható, az cj-homo-PGE, 65 heptilészter kissé kevésbé hatékony, mint az uj-homo-PGL, , de a PGE,-nél nagyobb hatást mutat. Az e-homo-PGE, heptilészter hatása kb. ugyanolyan tartós, mint a PGE,-é vagy az u>-homo-PGE , -é. Hasonló eredményeket kaptunk szubkután, intra- 70 muskularis és orális adagolás esetén. Mint a fenti tényekből kitűnik, az cj-homo-PGE, heptilészter ugyanúgy gátolja kis dózisban a vérlemez aggregációt és a vérrögképződést kísérleti állatokban, mini a PGE, vagy az cj-homo-PGE,. Ezenkívül az cjj-homo-PGE, heptilészternek 75 trombózist gyógyító szerként a PGE,-gyei és az u-homo-PGE, -gyei szemben a következő előnyei vannak: 1. alacsonyabb hipotenzív hatású, 2. in vivo tartósabb hatású, 3. gyógyászati készítmény alakban stabilitása nagyobb. Mindenekelőtt, a hipotenzív hatást illetően, amely egy trombózisellenes termeknél nem kívánatos hatásként számít, az oj-homo- PGE, heptilésztert összehasonlítottuk a PGE,-gyei és az cj-homo-PGE,-gyei. így mindegyik gyógyászeti anyagot intravénásán injekcióztuk egy allo-4
