162630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin-E1 heptilészter előállítására

9 162630 10 barbital-llal érzéstelenített kutyába, és hipotenzív hatásukat és tartósságukat a kutya nyaki ütőerén a szokásos módon mértük, a vérnyomás változását higanymanométeren keresztül egy írószerkezettel rögzítettük. Az eredményeket a IV. táblázat mutatja. IV. táblázat PGE, PGE, cj-homo-PGE, cj-homo-PGE, uj-homo-PGE, heptilészter who mo -PGE, heptilészter Dózis Hipotenzió Tartóssá«) (7/kg) mértéke (Hgmm) (perc) 1 -28 7 2 -50 10 8 -25 7 20 -40 10 8 -10 40 20 -40 90 A IV. táblázatban látható, hogy az u-homo-PGE, heptilészter által okozott hipotenzió jóval kisebb, mint aPGE,-é vagy az w-homo-PGE, -é. Ez a tény olyan szempontból nagy jelentőségű, hogy a trombózis megelőzéséhez szükséges hatékony koncentráció PGE, és u>-homo-PGE, - esetén okoz hipotenziót, az co-homo-PGE, heptilészter esetén viszont nem. In vivo tartósság szempontjából az tj-homo-PGE, heptilészter kétszer olyan tartós, mint az cj-homo-PGE,, mint azt már a fentiekben az in vivo vérlemez aggregációt gátló hatás vizsgálatakor említettük. Az u)-homo -PGE, heptilészter in vivo magas tartóssága a IV. táblázatban, a hipotenziók összehasonlításakor is látható. Az cj-homo-PGE, észterek ilyen tartóssága az észter alkilcsoportjának méretétől függően változik. Ugy gondoljuk hogy heptilészter esetén a prosztaglandint inaktiváló enzim affinitása az észterrel csökken, így a heptilészter tartósabb. A harmadik szempont, a gyógyászati alakban mutatott stabilitás vizsgálatára, pl. tartósítási vizsgálat céljára a gyógyászati anyagokat etilacetátban oldottuk, és külön-külön ampullákba töltöttük. Az etilacetátot szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, majd az ampullákat leforrasztottuk. Hosszú tárolási kísérlet folyamán a PGE, és u-homo-PGÉ, részben PGA,-é illetve tj-homo-PGA,-é alakult, és az cj-homoPGE, megfelelően 1 vagy 2 hónapig, az w-homo-PGE, heptilészter viszont még egy évnél is hosszabb ideig tárolva is stabil maradt. Ezenkívül egy ilyen módon készített ampullát 60 C*-ra melegítve, a PGE, és cj-homo-PGE, 6-8 óra alatt átalakult, míg az tj-homo-PGE, heptilészter még 40 óra alatt is stabil maradt. Ez azt jelzi, hogy a 11-helyzetben levő hidroxil-csoport eliminációja megakadályozható, ha a prosztagiandin szabad karboxilcsoportját észterré alakítjuk át. A fenti három előnyön kívül, in vivo bélcsatorna kontrakciót vizsgálva, az u>-homo-PGE, heptilészter hatása sokkal kisebb volt a PGE, vagy w-homoPGE, hatásánál, intravénásán patkányba adagolva. Ezenkívül az w-homo-PGE, heptilészter minimális letalis dózisa intravénás adagolás esetén patkányokra 100 mg/kg, biztonságos határa széles. Az u>-homo- PGE, heptilészter olajos anyag, mely csak gyengén oldódik vízben. Ezért injekcióként ugy használható, hogy az anyagot kis mennyiségű etanolban oldjuk, és fiziológiás sóoldattal hígítjuk, vagy az anyagot egy felületaktív szer segítségével oldjuk, vagy szunpendáljuk vízben, vagy egy gyógyászatilag alkalmazható olajban oldjuk. Az a>-homo-PGE, heptilészter orálisan kapszula, tabletta, por 25 30 35 40 45 50 55 60 66 vagy mikrokapszula alakban használható, melyeket a szokásos módon állítunk elő, a szokásos gyógyszerhordozókat használva. Az oj-homo-prosztaglandin-E, heptilészter alkalmazott dózisa a kezelt személytől függően változik. Általában intravénás injekció esetén 20-1007 hatóanyagot adagolunk naponta. Intramuszkuláris injekció esetén a terjes napi 4ócis 50-250y, naponta 1-5-szöri adagolás mellett. Orálisan adagolva, 1 -5 tabletta adagolható naponta, mikoris 1 tabletta 2 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás VIII képletű co-homo-prosztaglandin-E, heptilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy a) u-homo prosztaglandiri-E, -et diazoheptannal letiltatunk, vagy "'"'". | b) 9ct-hidroxi- 11 a, 15a- ditetrahidro**»-^ nil-oj-homo-5-cisz- 13-transz-prosztadiénsavat hidrosv" zálink, majd a kapott vegyületet diazoheptánnal reagáltatjuk, vagy c) 9a-hidroxi- lla-,15a-ditetrahidropiranil-u>-homo-5-cisz- 13-transz-prosztadiénsav heptilésztert hidrolizálunk. (Elsőbbsége: 1971. július 20.) 2. Eljárás VIII képletű tj-homo-prosztaglandin-E, heptilészter előállítására azzal jellemezve, hogy cj-homo-prosztaglandin-E,-et diazoheptánnal reagáltatunk. (Elsőbbség: 1970. július 21.). 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése trombózis gyógyítására alkalmas, co-homo- prosztaglandin-E, heptilésztert tartalmazó készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az to-homo-prosztaglandin-E, heptilésztert magfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal keverve, kapsjula, tabletta, por vagy mikrokapszula, olajos injekcióoidat, vagy vizes szuszpenzió vagy oldat alakra dolgozzuk feL (Elsőbbség: 1971. július 20.) 4. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése trombózis gyógyítására alkalmas oj-homo-prosztaglandin- E, heptilésztert tartalmazó készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy acj-homo-prosztaglandin-E, heptilésztert megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal keverve kapszula, tabletta, por, vagy mikrokapszula, olajos injecióoldat, vagy vizes szuszpenzió vagy oldat alakra dolgozzuk fel. (Elsőbbség: 1970. július 21.) 4 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 740250, OTH, Budapest