162630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin-E1 heptilészter előállítására
5 162630 6 '30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. A "reaiccíoidÖ lejárta után az étert és a diazoheptán felesleget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (eluáló oldószer ciklohexán-etilacetát elegy), így 101,5 mg a)-homo- PGE, heptilésztert kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Termelés 87,8%. Infravörös abszorpció (tiszta) 3400, 2950, 1735, 1710, 1450, 1180 és 975 cm-i-nél. Analízis Cj,H5() 0s képletre: Számított: C = 72,06%; H = 10,80%; Mért: C = 71,94%; H = 10,89%. 6. példa A heptil 9-oxo-lla, 15a- ditetrahidropiranil-oxi- whomo-13- transz- prosztenoát (VII) szintézise Frissen készített éteres diazoheptán-oldat felesleget adunk 102 mg V képletű vegyülethez és az elegyet kb. 1 órán át keverjük, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióidő után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluáló oldószerként ciklohexán-etilacetát elegyet használva. A kívánt terméket 2 :1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. így 98 mg (termelés 82%) terméket kapunk színtelen olajos anyag alakjában. Infravörös abszorpció (tiszta): 2930, 2850, 1735, 1455, 1130, 1020 és 970 cnr'-nél. 7. példa Az cj-homo-PGE, heptilészter (VIII) szintézise 95 mg VII képletű vegyület 0,3 ml tetrahidrofurános oldatához 3 ml 65%-os ecetsav-oldatot adunk és az elegyet 37 — 39*-ra melegítjük, és 4 órán át keverjük egy nitrogénnel töltött edényben. Ezután a reakcióidő után a reakcióelegyhez 5 ml etanolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk (oldószerrendszer: ciklohexán-etilacetát), így 49 mg u>- homo- PGE, heptilésztert (VIII) kapunk, színtelen olajos anyag alakjában. A termelés 70%. Infravörös abszorpció 3400, 2850, 1735, 1710, 1450. 1180, 975 cm^-nél. I. to 15 20 25 30 35 40 Analízis: C,,H40 O 5 képletre: Számított: C = 72,06%; H = 10,80%; Mért: C = 72,17%; H = 10,84%. Mint a fenti példákban leírtuk, az w-homo- PGE, heptilészter színtelen olajos anyag, alkoholban, acetonban és éterben oldódik, vízben azonban csak gyengén oldható. A vékonyrétegkromatográfiás (rövidítve TLC) vizsgalatban kapott Rf érték 0,52. A vékonyréteg E. Merck-féle F 254 típusú előreöntött lemez. A futtatóoldószer: etilacetát-ecetsav- izooktán-víz (90:20:50:100). Színképző reagens: foszformolibdát. Az w-homo- PGE, gyógyászati hatásait az alábbiakban ismertetjük: I. Hatás vérlemez aggregációra (1) in vitro Born és mtsai (J. Physiol. 168.178 (1963) eljárása szerint az tj-homo- PGE, heptilészter gátló hatását vizsgáltuk vérlemez aggregációra, amelyet ADP-vel, trombinnal vagy szerotoninnal indukáltunk, a keveréket patkányvérlemezben gazdag plazmához (PRP) adtuk. Az ADP-t, trombint és szerotonint pH 7,4-re beállított fiziológiás sóoldatban oldottuk 12 mg/ml koncentrációban. Ezután minden oldatot a megfelelő koncentrációra hígítottunk. A vérlemez aggregációt aggrenométerrel (Evans Model EEL 169) mértük, és az eredményeket írószerkezettel az idő függvényében regisztráltuk. Az w-homo-PGE, heptilésztert a plazmához adtuk, és eló'inkubáltuk, 5 perccel az aggregációt indukáló szer hozzáadása előtt. Az aggregációt akadályozó hatás mértékét a következő képlettelszámítottuk: Az aggregációt megakadályozó hatás mértéke =100 PG - tartalmú minta _ a rakpróba abszorpciója abszorpciója a kontroll a rakpróba abszorpciója - abszorpciója Az eredményeket az I. táblázat mutatja, táblázat •x 10» ADP indukált vérlemez aggregáció gátlása Aggregá lőszer Vegyület Vágkoncentráció Gátlóhatás mértéke % ADP PGE, 1 7/ml (2,8x10"6 TM) 98,9 (6 7/ml> PGE, 1°" 1 7/ml (2,8x10' 7 m) 94,9 (6 7/ml) PGE, 10"2 7/ml ß^xIO^m) 38,0 (6 7/ml) PGE, 10"3 7/ml (2,SxtO-0m) 5,7 (6 7/ml) w-homo^GE, 10-2 -»/ml <2,7x10-*m) 10"3 7/ml UJxIO^m) 100 (6 7/ml) cj-homo-PGE, 10-2 -»/ml <2,7x10-*m) 10"3 7/ml UJxIO^m) 29,0 (6 7/ml) a)-homo-PGE, 10"Vml (2.7x10_10 m) 25.9 (6 7/ml) uí-homo-PGE, 10"VmM2,7x10'11 m) 15,1 (6 7/ml) w-homo-PGE, heptilészter 1 7/ml (2,1x10^) 100 (6 7/ml) cj-homo-PGE, heptilészter 10'Vrnl (2,1x10_7 m) 92,9 (6 7/ml) w-homo-PGE, heptilészter 10"2 7/ml (2,1x10^) 31,7 (6 7/ml) ui-homo-PGE, heptilészter 10"3 7/ml (2,1x10" 9 m) 18.3 (6 7/ml) w-homo-PGE, heptilészter lO^/ml (2,1x10"10 m) 7,0 TROMBIN ufhomo-PGE, (0,2 Uml) heptilészter 10"2 7/ml (2,1x10^) 100 TROMBIN c^-homo-PGE, (0,2 U/ml) heptilészter loA/ml <2.1x10_9 m) 28,8
