162630. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-homo-prosztaglandin-E1 heptilészter előállítására

3 162630 4 először észterezzük diazophetannal, és az így keletkezett VII képletű vegyületet hidrolizáljuk enyhén, mikoris ugyancsak a kívánt VIII képletű vegyülethez jutunk. Azaz mondhatjuk, hogy ha az V képletű vegyületet hidrolízisnek és hepti-csoportot bevivő észterezésnek vetjük alá, bármely sorrendben, a kívánt VIII képletű vegyületet kapjuk. A kiindulási anyag, azaz az I képletű vegyület a B reakcióvázlat szerint állítható elő. Ebben a reakciósorban az első, a IX képletű kiindulási anyag, a 2-oxa- 3-cfxo- 6-szin- formil-7-anti -acetoxi- ciszbiciklo (3,3,0] oktán ismert vegyület (Journal of the American Chemical Society, 92 397 (1970). Az I képletű vegyületnek a IX képletű vegyületből történő szintézise mái ismert a Journal of the American Chemical Society 91,. 2675 (1969) cikkéből így, ha egy IX képletű vegyületet X képletű dimetil- 2- oxooktil-foszfonát nátriumszármazékkal reagáltatunk kb. egy órán át, tetrahidrofurános közegben szobahőmérsékleten, a transz-kettőskötés sztereospecifikus képződésével XI képletű vegyület, 2-oxa-3-oxo-6 -szin- [3'-oxo- l'-transz- nonenil]- 7-anti- acetoxicisz- biciklo 13,3,0] oktán keletkezik. A X képletű vegyületet, a dimetil- 2- oxo- oktil- foszfonátot, dimetil-metil- foszfonátotbutilirjirnmal reagáltatva és a keletkezett dimetil- (a- litiometilíoszfonátot) ezután etil- önantáttal reagáltatva állíthatjuk elő. Ezután a XI képletű vegyületet dimetoxietános közegben szobahőmérsékleten cinkbórhidrid felesleggel redukálva a XII és XIII képletű vegyületek elegyét kapjuk, melyek egymástól az oldallánc hidroxilcsoportjának sztereokonfigurációjában különböznek. Az elegyet szilikagél oszlopon kromatografálva elválasztjuk a XII képletű vegyületet. Ezt a XII képletű vegyületet gyenge alkáliával (XII képletű vegyület: káliumkarbonát = 1:1 térfogatarány) metanolos oldatban 15 percig szobahőmérsékleten hidrolizálva a megfelelő XIV képletű diol keletkezik. A XIV képletű diolt ezután dihidropiránnal reagáltatjuk (DHP-vel jelölve), p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében, 15 percig szobahőmérsékleten, és így a megfelelő ditetrahidropiranil- étert (XV képletű vegyületet) kapjuk. Ezt a XV képletű vegyületet 15 percig -60 C*-on toluolos közegben düzobutilaluminiumhidriddel redukálva kapjuk az I képletű kiindulási anyagot, a 2- oxa- 3- oxi- 6- szin- [3'- tetrahidropiraniloxi- 1'- transz- nonenil] -7-anti- tetrahidropiraniloxicisz-biciklo [3,3,0] ok tant. A következő példákban a VII képletű w- homo- PGE, heptilészter előállítását mutatjuk be az I képletű vegyületből kiindulva. 1. példa A 9a- hidroxi- 11a, 15a- ditetrahidro- piranil- oxi-cj-homo- 5-cisz- 13-transz- prosztadiénsav (III) szintézise. 494 mg nátriumhidridet (50%-os tisztaságú) szuszpendálunk 5 ml dimetilszulfoxidban és a szuszpenziót 75*-ra melegítjük keverés közben. A hidrogénfejlődés befejeződése után kb. 1 óra múlva a melegítést abbahagyjuk, hogy a reakcióelegy lehűljön. A reakcióelegy színe azonnal piros színű lesz, mihelyt 2,43 g 4- karboxi- n-butil- trifenilfoszfóniumbromid 5 ml dimetilszulfoxidos oldatát adjuk hozzá, 10 percig történő keverés után 1,015 g I képletű vegyület 6 ml dimetilszulfoxidos oldatát adjuk a keverékhez, majd további 2 órán át keverjük. A reakcioelegyet 75 ml jeges vízbe öntjük és éter-etilacetát eleggyel extraháljuk, így eltávolítjuk a semleges és lúgos anyagokat. Az extraktumot' telített oxálsav-oldattal megsavanyítjuk, majd ismét extraháljuk pentán-éter eleggyel. A szerves réteget vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert anyag 0,926 g-ját 20 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. A ül képletű vegyületet ciklohexán-etil-acetát eleggyel eluáljuk. A III képletű vegyület világossárga színű olajos anyag. A termelés 883 mg. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, szüikagélen, metílénklorid-metanol(19:l) rendszerben az Rf érték 0,31. Infravörös abszorpciós spektrum (tiszta): 3450 (hidroxil-csoport), 2930, 2850-2400 (karboxü-csoport), 1705 (karboxil-csoport), 1470-1440 (tetrahidropiraniléter) cm"1

. 2. példa A 9a- hidroxi- lla,15a- ditetrahidropiraniloxi- CJ- homo-13-transz- prosztén sav (IV) szintézise. 10 49,8 mg 10%-os palládium-szén katalizátort szuszpendálunk 25 ml metanolban és hidrogéngázt buborékoltatunk bele 10 percen át. 410 mg III képletű vegyület 5 ml metanolos oldatát adjuk hozzá, majd szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogéngázzal katalitikusan redukáljuk, 15 egy órán át. A reakcioelegyet szűrve és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 375 mg IV képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. A termék egy részéhez 0,1 n sósav-oldatot adunk, és a keveréket 75*-on 2 percen át hidrolizáljuk, majd a hidrolizált terméket ezüst-20 nitráttal impregnált vékonyrétegen kromatografáljuk, a következő oldószerkeverék felső fázisát alkalmazva futtató elegyként: etilacetát-izooktán-ecetsav- víz 100:30:20:100. Ebben az esetben az Rf érték 0,5. A III képletű kiindulási anyagot hasonló módon kezelve 0,4 Rf értéket kapunk. 25 3. példa A 9- oxo- lla,15a- ditetrahidroxipiraniloxi- to-homo-13-transz- proszténsav (V) szintézise. 30 10,7 ml krómtrioxid oldatot (ezt az oldatot úgy állítjuk elő, hogy 1,6 g vízmentes krómtrioxidot, 7,72 g kristályos magnéziumszulfátot és 1,78 ml kénsavat oldunk vízben, úgy hogy a teljes oldat térfogata 40 ml legyen) adunk 330 mg IV képletű vegyület 10,7 ml éteres oldatához. A keveréket 2,5 35 órán át 0-5*-on élénken keverjük. Ezután 35 ml étert adunk hozzá, a vizes fázist nátriumszulfáttal telítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vízzel és telített sóoldattal mossuk. Az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így az V 40 képletű vegyületet kapjuk világossárga olajos anyag alakjában. A termelés 320 mg. Szüikagélen, metüenklorid-metanol (20:1) rendszerben végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban Rf = 0,40, míg a IV képletű kündulási anyag Rf értéke 0,31. 45 • 4. példa 60 Az u>- homo- PGE, (VI) szintézise 9 ml 65%-os ecetsav-oldatot és 0,9 ml tetrahidrofuránt adunk 320 mg V képletű vegyülethez, majd a keveréket 37-39*-ra melegítjük, és 6 órán át keverjük. Ezután 7 ml etanolt adunk az oldathoz és a reakcioelegyet csökkentett 55 nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson ismét bepároljuk. Az így nyert terméket 7 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az u>- homo- PGE,-et ciklohexán-60 etilacetát (1:1) eleggyel eluáljuk. így 135 mg whomo-PGE,-et kapunk színtelen tűs kristályos alakban, amely 109*-on olvad. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban, ahol ezüstnitráttal impregnált szilikagélt és etilacetát-ecetsav-izooktán-metanol-víz (110:10:10:15:100) 65 rendszer felső fázisát alkalmazzuk futtató elegyként, Rf = 0,56. Infravörös abszorpciós spektrum (tiszta): maximumok 3400, 2950, 2850, -2400,1740 és 1705 cm"1

-néL 70 5. példa Az oj-homo-PGE, heptilészter (VIII) szintézise Frissen készített éteres diazoheptán-oldatot adva 91,5 mg VI képletű vegyülethez; a reakció erős habzás közben •75 játszódik te. A habzás befejeződése után a reakcioelegyet még 2