162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
11 162587 12 zol (többszöri hoz«ziáaidiás3 küztben vákuumban szárazra parolijuk. A kapott nyjarstíariméket 30 g szüidumdii'oxiidon knonnatograf áljuk. 49 : il és 19 : il arányú kloroform-etaniol eleggyel történő eluaMisistal nempoláros anyagok keverékét kapjuk. 19 : 1 és 23 : 2 arányú klorof orm-etanol eleggyel történő további eluálással Sa^aoetiliamiinio-íl4,íl6/J-ldihiLdiroxi-5/?,aá^-ikard-í20i(i2í2)-enolidot kapuink. Op. 159—1,63 °C (metainol^aicieiton elegy-Iből); *may = 213 //in; (a)2 '' D = +60° ± 2° (klorof ormiban). 15. példa: a) 2,1 g 12/?-acetoxi-14-hidroxi-3-oxo-5i#14^-kard-20j(22)-enolidot 100 ml 80°/,r os dioxánban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 15—20 ml 80%-os, 730 mg nátriumbórhidridet tartalmazó dioxánnal elegyítjük és 0 °C-on 20 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 10 ml metanolt adunk, ecetsavval semlegesítjük és kis térfogatra bepároljuk és 3X25 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktokat 2X10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (2,1 g) 200 g sziliciumdioxidon kromatografáljuk és 19 : : 1 arányú klorofcrm-etanol eleggyel eluáljuk. A kapott 12/?-acetoxi-3«,14-dihidroxi-5/?,14/?-kard-20;(22)-enolid 200—203 °C-on olvad (aceton-éter elegyből). b) 1,2 g 12/9-iaoetíoxi-.3a,:14-diiíhidroxi-5/ d,14p'-kard-20-(22)-enolidot 10 ml piridinben oldunk és 1,2 g tozilkloriddal 4 napon át 20 °C-on állni hagyunk. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá és 2 órán át állni hagyjuk. Az elegyet 3X20 ml kloroformmal extraháljuk, az eztraktokat 2 n sósavval kétszer, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,5 g nyers tozilátot kapunk, melyet 20 ml dimetilformamidban oldunk, 750 mg nátriumazidot adunk hozzá és 2 órán át állandó keverés közben 70—80 °C-on keverjük. Az elegyhez 15 ml vizet adunk, 3X30 ml kloroformmal azonnal extraháljuk, az extraktokat 3X15 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,6 g nyersterméket kapunk, mefyet 60 g sziliciumdioxidon kromatografálunk és 1 : 1 arányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk. 1,0 g tiszta 12/?-acetoxi-3^-azido-14-hidroxi-5,/S,14^-kard-20(22)-enolidot kapunk. c) 300 mg 12y#-acetoxi-3i/3-azido-14-hidroxi-5yS,14^-kard-20(22)-enolidot 50 ml etanolban oldunk és 150 mg 5%-os palládiumkálciumkarbonát katalizátor jelenlétében hidrogén-atmoszférában 20 °C-on 1,5 órán át rázatjuk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot híg sósavval pH = kb. 3—4 értékre savanyítjuk és a savas oldatot 3 X 20 ml kloroformmal extraháljuk. A savas-vizes oldatot híg ammóniaoldatta] meglúgosítjuk és 3X20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket (293 mg) 2 ml vízmentes kloroformban oldjuk és rázogatás közben 20 °C-on annyi vízmentes sósavgázzal telített kloroformot adunk hozzá, hogy az oldat enyhén savas kémhatású legyen 5 (pH = kb. 5). A kiváló hidrokloridot szűrjük, 3X10 ml kloroformmal mossuk és metanol-éter elegyből kristályosítjuk. 270 mg Í2/?-acetoxi-3l /J-amino-14-hidroxi-5|5,14i|S-kard-20(22)-enolid-hidrökloVidot kapunk; (a )=+46,l° ±4° (me-1° tanolban). 16. példa: 100 mg 12/í-acetoxi-3:/J-jamirio-14-hidroxi-5/9,-15 14ß-kard-20(22)-enolid-hidrakloridot 1 ml piridinben oldunk, 0,5 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és 30 percen át 20 °C-on állni hagyjuk. A piridint és ecetsavanhidridet oly módon távolítjuk el, hogy az elegyhez benzolt adunk és 20 vákuumban desztilláljuk; ezt a műveletet többször megismételjük. A maradék aceton-éter elegyből történő átknstályosítása után 241—257 °C-on olvadó 3/í-acetamido-12/?-acetoxi-14-hidroxi-5/ff,14;/í-kard-20(22)-enolidot kapunk; («PD = 25 = +53,r ±3° (kloroformban). 17. példa: a) 2 g digoxint 10 ml piridinben oldunk, az 30 oldatot —10 °C-ra hűtjük és —10 °C-on 3 g klórecetsavanhidriddel elegyítjük, 10 percen át —10 °C-on keverjük, majd azonnal 20 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2X30 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktokat a piridin teljes mennyiségének eltávolításáig 2 n sósavval mossuk, majd 7 ml 10%~os káliumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk és vízzel kétszer semlegesre mossuk. Az extraktot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárol-40 juk. A nyers acilezett terméket 60 ml metanolban, 15 ml acetonban és 15 ml dioxánban oldjuk, 3 ml 2 n kénsavval elegyítjük és 35 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá és vá-45 kuumban 100 ml-re bepároljuk. A kiváló kristályokat kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 1,1 s, 12/3--klóracetoxi-3/f, 14-dihidroxi-5/J, 14jg-kard-2Ö(22)-8° -enolidot kapunk. Op. 269—275 °C (kloroformmetanol-aceton elegyből). b) 2 g 12/ 8-klóracetoxi-3/U4-dihidroxi-5$14|/í-kard-20(22)-enolidot krómsavval aceton-dioxán elegyben 3-ketonná dehidrogénezünk. A termé-55 kfct .63 ml metanolban oldjuk, 2 g káliumhidrogénkarbonátnak 40 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és 16 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot 3X40 ml kloroformmal extraháljuk. Az «o extraktokat 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákkuumfoan bepároljuk. 1,56 g 12/j,14-dihidroxi-3-oxo-5#14^ -kard-20(22)-enolidot kapunk, mely kloroform-metanol-aceton elegyből történő átkristályosítás 65 után 251—256 °C-on olvad. 6
