162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
13 162587 14 c) 1,4 g 12/i,14-dihidroxÍH3-oxo-5y5,14^-4card-20(22)-éno.lidat 25 ml piridiniben oldunk, az oldatot —10 °C-ra hűtjük, 30 perc alatt 10 ml —10 °C-ca hűtött 2 : 1 arányú 93%-os hangyasaveeetisavanhidrid elegyet adunk hozzá és 16 5 órán át —10 °C-on állni hagyjuk. Kloroformos extrakció után az extraktokat 2 n sósavval, vízzel és káliumhidrogénkanbanát-oldattal mossuk. •A kapott formil-szárimazékot nátriumbórhidriddel közvetlenül a 15. példa a) bekezdése sze- ,0 rint redukáljuk és dolgozzuk fel. A kapott redukciós terméket (1,3 g) 200 g sziltaiumdioxidon 10 : 1 arányú kiloroform^etanol eleggyel kromatografáljuk. 15 A kapott 12i/íí-formiloxi^3a,iÍ4-dilhiidroxi^5/í,14/ ';-kard-20(22)-enolid 233—243 °C~on olvad. d) 300 mg l'2/$-iformLloxi-3a44-dühiidiroxi-5;p',-14/?-kard-20(i2l2)-enolidot 50 ml metanolban ol- 20 dunk; az oldathoz 300 mg káMumlhidrogénkar-bonátot és annyi vizet adunk, hogy átlátszó oldat képződjék. Az oldatot 24 órán át 20 °C-on állni hagyjuk, a metanolt vákuumban ledesztil-1 áljuk és a vizes részt 4 : 1 arányú kloroform- 25 -^etanol eleggyel háromszor extraiháljuk. A szerves fázisokat 2X10 ml vízzel mossuk; nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bcpároljuk. A kapott 3a,li2^44-triWdroxi-5i/?,14/ÖI -kard-20(22)-enolid 259—264 °C-on olvad. 3<i e) 1,7 g 3a,li2/í,,14-triihidroxi-5/S,14^kard-20:(22)-enoHdot 20 ml piridinben oldunk, az oldatot 1,7 g tozilkloniddal elegyítjük és 4 napon át 23 °C-on állni hagyjuk. Ezután 20 ml vizet 35 adunk hozzá, majd 2 órán át 20 °C-on tartjuk és 3X20 ml kloroiformmal extraháljuk. A extraktokat 2 n sósavval kétszer, majd 10% ká-Mumhidirogén'karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriuimszulfáit felett szárítjuk, szűrjük és 4° vákuumban bepánoljuk. A nyers tozilésztert (2,3 g) 230 g szilíciumdioxidon kramatogralfáljuk és 1 :1 arányú etilacetát^ciklolhexán eleggyel eluáljuk. Acetom-éter elegyből történő kristályosítás után lemezkék alakjában 1,9 g tozilésztert ka- +3 punk. Op. 152—154 °C. A tozilészltert a 15. példa b) bekezdésében leírt módon azidolízisének vet(j ük *uá- A nyers azidot a lßMformiloxi^csoport elszappanosítása céljából 30 ml metanolban és 30 ml dioxánban oldjuk és 1,6 g kálium- so hidrogénkairbomátnak 50 ml vízzel képezett oldatával 20 °C-on 20 órán át állni hagyjuk. Az oldószent vákuumiban eltávolítjuk, a kiváló azidot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és 80 g szüíciuindiioxidon kramatografáljuk. 19 : 1 ará- 55 nyú kloanofonm-etanollal történő eluálással 245— 249 °Con olvadó 3^-azÍdo-iI2/?,14-dihidroxi-5/í44/í-lkard-i20i(!22)-enolidot kapunk. f) 250 mg 31/ ö-azido-li2/í,14-dühidiroxi-5/J,14/íí- f»0 -kard-20!(22)-enolidoit 90 ml etanolban oldunk, 125 mg 5%-os palládium^kálciumlkarbonát katalizátort adunk hozzá és 2 órán át hidrogénatmoszférában 20 °C-on rázatjuk. A reakció-% -elegyet a 15. példa 9. bekezdése szerint dolgoz- 65 zuk fel. 40 mg semleges részt és 200 mg nyers amint kapunk, melyből a 15. példa c) bekezdése szerint hidroikloridot képezünk, A kapott 3/?-aminio-li2,ö|jl4-dihidroxi-5^,il'4i^Hkaird^20i(.22)-ienolid-hidroiklorid 290—300 °C-on bomlás közben olvad; (a)a, D = +'23°±3° (metanoliban). 18. példa: 300 mg 3^-amino-li2^,!l4^dihidroxi-5/í,14/J-kard-(20(l22)Tenolid-lhidirokloridot 3 ml piridinben oldunk és az oldatot —ilO °C-on 1 ml eeetsavanhidriddel elegyítjük és 20 percen át —10 °C-on állni hagyjuk. Az elegyhez 7 ml 2 n sósavat adunk, majd 5X15 mii 4 :1 arányú kloroformjetanol eleggyel extraháljuk. Az extraktoklat 10%-os káliumlhidrogénkaribonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulifát felett szárítjuk, szűrjük és bepáiroljuk. 286 mg nyers terméket kapunk, melyet metanolból kevés éter hozzáadása köziben kristályosítunk. A kapott tiszta 3/9-acetilamkioHl.2/ö44-diihídroxi^5^,14/J-ikard-20(22)Henolid 296—1300 °C-on olvad; (a)20 D =' +'21,'6° ± 4° (kloroformban). 19. példa: a) 0^8 g lß-O^aoeül-digoxigeniinit 10 ml piridinben oldunk, az oldathoz 1,3 g tozilkiloridot adunk és 4 napon át 20 °C-on állni hagyjuk. A reakeióelegyet a 15. példa b) bekezdésélben leírt módon dolgozzuk fel. A nyers lozilnvegyületet 7 mii dimetólforamamidban 500 mg nátriumaziddal 3 órán át 70 °C-on keverjük, majd feldolgozzuk: 1,48 g nyems azádot 80 g szilíciumdioxidon kromatogiraf álunk és 3 : 5 arányú etilaoetát^ciklohexán eleggyel eluálunk. A kapott 12)9Hacetoxi-3a-azido-ll4-(hidroxi-i5^14i/?-kard-20(S!2)-enolid 222—i2i24 °C-on olvad (aoeton-éter elegyből). b) 700 mg li2j/J-acetoxi-.3ia-azido-14-ihidroxi-H5^,14^ikaird-l20(;22)-enolidot 33 ml metanolban oldunk, 70 mg ikáMtimkanbonátriiak 3,5 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük, 23 °C-on 75 per-, cen át állni hagyjuk és ecetsavval semlegesítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük és 2:1 arányú kloroform-etanol eleggyel háromszor extraiháljuk. 660 mg nyers terméket kapunk, melyet 80 g szilíciumdioxidon kiromiaitogiriaifál'unik és 99 :1 arányú klorofonm-etanol eleggyel eluálunk. A kiindulási anyag mellett 3aHazido-li2ß,14-diMdiroxi-5|$,14/J-kard-20(i22)-enolidot kapunk. A 'termék acetonos kristályosítás után 185—il^3 °C-on olvadó lemezkékeit képez. c) 160 mg 3a-.azido-ili2y9,14^diiihidroxi^5|S,.14p> -kard-20(i22)^enolidot 27 ml etanolban oldunk és 80 mg 5%-os paBádiumnkálciuimtaarbonát katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénr-atmaszféirában rázatjuk. A reakcióelegyet 15. példa c) bekezdése szerint feldolgozva 30 g semleges részt és 130 mg bázist kapunk, melyet hidroikloriddá alakítunk. A 3aHamino-l:2i/9,14-diihidroxiJ5^,14/3-7
