162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
5 162587 6 melyet az alábbi módszerrel frissen készítünk: 2 g alumíniumforgácsot 10%~os nátriumhidroxid-oldattal fedünk és 3 percen át gőzfürdőn melegítünk, miközben erős hidrogénfejlődés lép fel. A nátriumhidroxid-oldatot elöntjük, a mára- 5 tott alumíniumot vízzel négyszer, majd etanollal egyszer mossuk, majd 2%K>S merkuriklorid ol-; . datban 15 mg-ig állni hagyjuk, ezután azonnal • vízzel háromszor és etanollal egyszer mossuk. A reakcióelegyet 20 °C-on állni hagyjuk, miköz- 10 ben a redukciót vékonyrétegkromatográfiás úton követjük {futtatószerként 10 : 1 arányú kloroform-etanol elegyet alkalmazunk). 2—3 nap elteltével oxim már nem mutatható ki. A reakcióoldatot az amalgámtól elválasztjuk, az amal- 15 gámot etanollal többször mossuk és az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal kétszer és metanollal egy- ^ szer bepároljuk. A kapott maradékot acetonnal ,! kezeljük. Az acetonos oldatból bepárlás után 50 20 mg 3ia-amino-14-hidroxi-5J ő-kard-20(22)-enolid-hidrokloridot kapunk. Az acetonban oldhatatlan maradékot (150 mg) vízmentes forró etanolban felvesszük. 113 mg 3/S-amiino-14-hidroxi-5/?-kard-20(22)-anolid-hidrokloridot kapunk. Op. 25 277—2«7 °C ;(bomlás). (a)2:, D = + 10 c (vízben). 2. példa: 50 mg 3/ ö-amino-14-hidroxi-5ii?-kard-20(22)- 30 -enolid-hidrokloridot 1 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldatot 0,5 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és 16 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízzel és kloroformmal elegyítjük, a kloroformos fázist egymásután híg 35 sósavval, híg nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék acetonos átkristályo*sítás után 37 mg S/S-'acetamido-H-hidroxi-5/J,14^-kard-20(22)-enolidot kapunk. 281—287 40 °C-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában; (ia)25 o= +22° '(kloroformban). 3. példa: ' . " , . . 45 150 mg 3a-iaimno-14j#-hidroxi-5/?-kard-20(22)-enolid-hidrokloridot (az 1. példa c) része szerint előállított, acetonban oldhatatlan maradék alakjában) 1 ml piridinban és 0,5 ml ecetsavanhidridben oldunk és 16 órán át az oldatot 20 °C-on 5( j állni hagyjuk. A nyers acétilezett terméket 100 g szilikagélen kromatografáijuk és 20 :1 arányú kloroform-etanol eleggyel eluáljuk. 15 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 48—52. frakciókból 35 mg nyers 3i /?-amino-14-hidroxi-5ijö l -kard- gß -20(22)-enolidot kapunk. Az 56—60. frakciók 30 mg nyers, vékanyrétegkromatográfiás meghatározás szerint egységes 3a-acetamido-14-hidroxi-5/5-.kard-20(22)-enolidot tartalmaznak. Op. 156— 177 és 253—257 °C (acetonetanol elegyből, vá- fi0 kuumszárítás után). 4. példa: 529 mg az 1. példa b) bekezdése szerint kapott nyers digitoxigenon-oxim keveréket 50 ml 95%- 65 os etanolban oldunk és 1,1 g alumímumforgácsból a fentiekben leírtak szerint készített alué míniumamalgámmal elegyítünk, A reakcióelegyet 3 napon át 20 °C-on rázatjuk (2 nap múlva 2,5 ml vizet adunk hozzá). A reakcióelegyet több részletben összesen 200 ml 5 :1 arányú klo' roform-etanol eleggyel extraháljuk. A szervés fázisokat szűrősegédanyagon keresztül átlátszóra szűrjük, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 476 mg színtelen hab marad vissza, melyet 5 ml piridinben oldunk, 4 ml ecetsavanhidriddel elegyítünk és 30 percen áf 20 °C-on állni hagyunk. A reakcióelegy feldolgozása után 540 mg nyers acétilezett terméket kapunk, melyet aceton-éter elegyből kristályosítunk. 41,5 mg kristályos 3/?-acetamido-14-hidroxi-5^-kard-20(22)-enolidot kapunk. Az anyalúgot alumíniumoxidon (II. aktivitás) kromatografáijuk és 4:1, illetve 3:2 arányú benzol-kloroform elegyekkel eluáljuk. A 3!cr- és 3/J-acetamido-14-hidroxi-5jS!-kard-20(22)-enolid keverékét kapjuk, melyet aceton-éter elegyből kristályosítunk. 174—179 °C és 254—260 °C kettős-olvadáspontú kristályokat kapunk. 5. példa: a) 1,6 g epi-djgitoxigenin és 40 ml vízmentes piridin oldatát 1,5 g frissen desztillált toluolszulfonilkloridnak 10 ml piridinnel képezett oldatával elegyítjük és 15 órán át 20 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután pH = 4-re savanyítjuk, majd kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos extraktokat híg nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A kapott nyersterméket 30 g szilikagélen kromatografáijuk és 99 :1 arányú kloroformetanol eleggyel eluáljuk. 1,63 g 3-toluolszulfonil-ep1-digitoxigenint kapunk. Op. 155—156 °C (aceton-éter elegyből). (cí)2 ^ == +35° (kloroformban). b) 500 mg 3-toluolszulfonil-epi-digitoxigenin és 43 ml dimetilforimamid oldatát 0,7 g nátriumaziddal elegyítjük és a nedvesség kizárása mellett 3 órán át 75 "C-on melegítjük. A reakcióelegyet további 16 óráin át 20 °C-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 27 ml vízzel és 17 ml 4 :1 arányú kloroform-etanol eleggyel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 4 :1 arányú kloroform-etanol eleggyel háromszor kirázzuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék acetonos átkristályosítása után 235 mg S^-azido-S-dezoxi-digitoxigeniint kapunk. Op. 213—217 °C; («)23 D = = +22° (kloroform). c) 350 mg 3/?iazido-3-dezoxi-digitoxigenint 15 ml dioxánban, 10 ml metanolban, 5 ml vízben és 2 ml 10%-os ammóniumhidroxidban oldunk, 80 mg ammóniumkloridot adunk hozzá és 17 órán át, hidrogén-atmoszférában, 2 g (az 1. példa c) bekezdése szerint előállított) alumínium-3
