162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
21 162587 22 sósavval" megsaványított vízzel és 20 ml vízzel kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolj.uk. 1,8 g A-nyersterméket kapunk, A savas vizes fázisokat jéghűtés közben 10%^ps amntóniuim-oldattal meglúgosítjuk és 4 X 40 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktofcat vízzel mossuk, nátriunTiszulfát felett szárítjuk és 20 0C-ón (f ürdőhőmérséklet) bepároljuk. SÍSO mg: nyers 3/^amiino-iÍ4,il5^epoxidb-5/?,il4/J^bufa-20,i2i2-dienolidot kapunk (B-nyerstermék). e) A fent említett • A és B nyers terméket fi ml piridinben és 3 ml ecetsavanimdrddlben oldjuk és 15 percein át 20 °C-on állni hagyjuk, vízzel elegyítjük, majd benzol többszöri hozzáadása közben vákuumban szárazra pároljuk. 2,7 g nyers terméket kapunk, melyet 400 g SzL-liaumdioxidon kromatográfiaiunk és klorofonmmal eluálunlk. A kapott 3/fcaGetilamino--14,15--epoxido-45^,14/?-4bufai20,a2-dienolid 148—155 °C-on olvad; (a)2^ = -H6°±2° (kloroformiban). 34. példa: a) 5,$ g kinobuf agint 125 ml 4 : 1 arányú dioxán-ivíz elegyiben oldunk, 1,75 g nátriumibór-Ihidiridnek 4 :1 arányú dioxám-víz eleggyel képezett oldatával elegyítjük és 20 percen át 20 °C-on keverjük. Az elegyet jégeoettel semlegesítjük és a dioxánt vákuumiban eltávolítjuk. A csapadókot kloroformmal háromszor extraháljuk, az extralktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket 500 g szilíciuradiioxidon kromatografaljuk és 1 : 1 arányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk. A kapott. 3-epi-kinobufiagän I1I16—4lli8'13!8—(143 °C-on kettős olvadáspontot mutat (ímetanolHéter elegyből), (a)23 D== _2°±2° (kloroformlban). b) 3,7 g 3^epi-kinobufagiiint 15 ml piridinben oldunk, az oldatot 0 °C-Jra hűtjük, 2,5 ml tionilkloridniak 9 ml piridinnel képezett, 0 °C-ra hűtött oldatával elegyítjük és 3 °C-on állni hagyjuk. 39 óra elteltével jeget aduink hozzá, a csapadékot szűrjük, híg sósavival és vízzel mossuk és kloroformlban felvesszük. A kloroformos oldatot híg sósavval és vízzel kirázzuk, nátriumszutöát felett szárítjuk és bepáiroljúk. A kapott 3-0-tozil-3-epi-kino|bufagán 161—166 °C-on olvad (1 :1 arányú kloroform^aioeton elegyből). c) 3,96 g 3HO-tozil-S-epi-lkinoibufagint 120 ml dianetilforimamidban oldunk, az oldatot 1,6 g nátriuraiaziddal elegyítjük és 40 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet jégecettel semlegesítjük és kezdődő zavarodásig vizet adumik hozzá. A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 280 g szüíciumdioxidon 1 :4 arányú etilaöetát-eiklolhexám eleggyel eluáljuk. A kapott 3/3-^azido-!l4;li 5-epoxido-ill6/5-aoetpxi-j5'/?jl4^bufa-420,a2--dienolid 190—196 °C-on olvad. d) 2,05 g 3)yJ-azidoHl4,ili5-epoxido-ili6/S^acetoxi-5/?,14/S-(bufa-l20,22-dienolidot 250 ml etanolban oldunk, 50 osepp trietilamint és 1,0 g 5%-os palládium-kálciumkairbonát katalizátoirt adunk hozzá és hidrogén-atanosizférábam normál nyomáson rázatjuk. A katalizátort 3 óra elteltéivel •r ) szűrjük, a szűrletet vákuumban 20 °C-on (fürdőhamérséklét) bapároljulk, a maradékot kloroformlban felvesszük, híg sósavval háromszor és vízzel egyszer kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük1 és vákuumiban bepároljuk. 10 A maradékot 5 ml piridiniben és 3 ml ecetsavanhiidödiben oldjuk és 20 °C-on állni hagyjuk. A piridint és az ecsitsaivanhidrd'det 30 iperc múlva benzol többszöri hozzáadása közben vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 g szilícium-15 dioxidon kromatograf áljuk és 4 : ,1 arányú etilaoetát-kloroform eleggyel eluáljuk. A kapott 3/5--aoetüamino-il4,il6-epoxido-tli6/?^aoetoxi^5/?,14/í-bufa-20,]22-dienolid 185—4S7 °C-on olvad; (a)D = 0°±2 o (Kloroformlban). 20 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű kardenolidok és bufadienolidok és sóik előállítására (mely 25 képletben A jelentése A|, A-2, A: i vagy A/, képletű csoport; R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy acetoxi-csoport; 30 R 2 jelentése hidroxi- vagy acetoxi-iosoport; R:! jelentése primer, szekunder vagy tercier amino-csoport vagy 2-oxo-3-oxazolidinil- vagy ureido-csoport; R" jelentése metü-csoport, vagy — amennyiben 35 A jelentése A(-csoport, melyben R 1 = hidrogénatom — úgy H'' hídroximetil-, formilvagy karboxi-csoportot is képviselhet; R.-, jelentése — amennyiben R4 hidroximetil-, form.il- vagy karboxi-csoportot képvisel — 40 /?-hidroxi-csoport, vagy — amennyiben R' 1 metil-csoportot és A R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó A< -csoportot képvisel — avagy /Miidrogénatom, és különben ^hidrogénatom), 45 azzal jeHemezive, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben Z jelentése hidroxiimino- vagy azido-csoport és A, R4 és R 5 jelentése a fent 50 megadott) a Z-csoportot amino-csoporttá redukáljuk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületben (mely képletben A, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) az amino-csoportot acilezzük, 55 metilézzük, hidroxietilezzük vagy karbamoilezzük; vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben A, R4 és R 5 jelentése a fent megadott) a hidroxietilamino-csoportot 60 oxazolidinonná ciklizáljuk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti éles járás foganatosítási módja azzal jellemezve, 11
