162587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolidok és bufadienolidok előállítására
3 A (II) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen alumíniumamalgámmal vagy nemesfémkatalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel végezhetjük el. • i Amennyiben redukálószerként alumíniumamalgámot alkalmazunk, a reakciót célszerűen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként pl. vizes etanolt vagy dioxán-etánol-víz elegyet alkalmazhatunk. Nemesfémkaatalizátorként előnyösen palládiumot alkalmazhatunk, különösen hordozóra (pl. kálciumkarbonátra) lecsapott alakban. Az amino-csóport acilezését pl. reakcióképes acil^származékokkal (pl. acilanhidridekkel vagy acilhalogenidekkel) bázis (pl. piridin, alkálifémhidroxidok vagy alkálifémkarbonátok) jelenlétében végezhetjük el. A karbamoilezést pl. izocianáttal történő reagáltatással vagy előbb foszgénnel, majd ammóniával történő kezeléssel hajthatjuk végre. Az amino-csoport metilezését célszerűen formaldehides kezeléssel, majd katalitikus hidrogénezéssel végezihetjük el. A hidroxietilezést etilénoxiddal történő reagál tatással hajthatjuk végre. Az ily módon kapott hidroxietilaminoszármazékot foszgénnel 2-oxo-3-oxazolidinil-esoporttá ciklizálhatjuk [c) eljárás-változat]. Az (I) álteKánios kjépilatű vegyületeik előinyös képviselői a 3-helyzetben ^konfigurációt mutatnak. Az <I) általános képletű vegyületek új vegyület-csoportot képeznek. A molekula cukor-részén metilamino-osoportot tartalmazó ismert mitifilinnel (C. A. 70, 115, 416 c) ellentétben, az (I) általános képletű vegyületek esetében a szteroid-váz nitrogénfunkcióval van helyettesítve. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a szívizomzatra pozitív inoirop hatást fejtenek ki. A látens-idő és a hatás időtartama egyaránt rövidebb, mint a klinikai gyakorlatban használatos szívglükozidok esetében. A napi dózis nagyságára vonatkozóan felnőtteknél útmutatásként a 2—20 mg/nap intervallumát «dihatljíufc^m^ A 3|y3-[(l2-íhiidiroxii-eitil)^amdino]-il4-WdróiXi^5/?r 14/?-<karid^2Q(ai2)-enoiliiid állatkísérletekben 3-10"* g/l koncentrációban tengeri malacok előpitvarának összehúzóerejét 50%-kal fokozza. E vegyület Hatoher-dózisa 1,5 mg/kg. Macskákon intravénás adagolásban 0,1 mg/kg dózis felett a balkamra összehúzodási sebessége a szívfrekvencia számottevő változása nélkül 50—200%-kal emelkedik, miközben a jobb előpitvarbán a nyomás egyidejűleg 1—1,5 H2O cm-rel süllyed. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható _ vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gu,mmi arabicumot, tejoukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkiléngliikolokat stb. alkalmazhatunk, A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazséi kúp, kapszula) vagy 4 folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy •r > emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is-10 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: a) 450 mg digitoxigenont 450 mg hidroxilamin-hidrokloriddal, 900 mg nátriumacetáttál és 45 ml 96i%-os etanollal 30 percen át 22 °C-on rázatunk. A reakcióelegyet 250 ml kloroformmal elegyítjük, majd egymásután 3X50 ml 0,5 n sósavval, 50 ml 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal és 2X50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 2X100 ml 9 •. 1 arányú kloroform-etanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített kloroformos-etanolos oldatokat nátriumszulfát felett 25 szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket (474 mg) 250 ml szilikagélen 7% iaopropanolt tartalmazó kloroformmal kromatograf áljuk. 12 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. Az 55—69. sz. frakciókból 240 mg nyers 30 digitoxigenon-oxim A-t kapunk. A 70—80. sz. frakciókból 57 mg digitoxigenon-oxim A és B-keveréket nyerünk. A 81—98. frakciók 150 mg digitoxigenon-oxim B-t szolgáltatnak. A nyers digitoxigenon-oxim A-ból metanol-éter-n-pen-35 tán elegyből történő átkristályosítás után 115 mg 178—182 °C-on olvadó hexagonális lapocskákat kapunk, melyek hosszabb tárolás 234—238 "C-on olvadhatnak; (a)2 ^ = +39,8° (kloroform). A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat 40 szerint mintegy 2% oxim B-t tartalmaz. A digitoxigenon-oxim B amorf anyag. b) 1,5 g nátniümiaoetátot 1,2 g háidiroxilarainhidrokloriddal eldörzsölünk, 20 ml metanollal 45 elegyítjük és szűrjük. A szűrletet 2 g digitoxigenonnak 20 ml metanollal képezett oldatához adjuk és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A, metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben és 4 :1 so arányú kloroform-etanol elegyben felvesszük és a vizes fázist kloroform-etanol eleggyel többször extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 2,04 g nyers oxim-55 -keveréket kapunk, melyet acetonban oldunk, az oldatot éterrel elegyítjük és oxim-A-val beoltjuk. 445 mg kristályos digitoxigenon-oxim A-t kapunk, op. 234—238 °C. A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tiszta. 60 c) 200 mg fentiek szerint előállított digitoxigenon-oxim A és B keveréket 2,5 ml dioxánban és 6 ml etanolban oldunk, majd 3,5 ml vizet, 0,5 ml 10%-os ainmónúuifthMroxiildat és 1O0 mg kristályos ammóniumkloridot adunk hozzá. Az 65 átlátszó oldathoz alumíniumamalgámot adunk, 2
