162585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftokinon-származékok előállítására

5 162585 « Az R.2 helyén metil- vagy fenil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket pl. kámforból kiindulva állíthatjuk elő a következő eljárással: Kámfort (IX) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk — ahol R2 metil- vagy fenil-csoportot, és X halogénatomot jelent. A terméket hidrolizáljuk, majd vízelvonásnak vetjük' alá, és az így kapott vegyületet sav, pl. kénsav, sósav vagy hasonló vegyület jelenlétében jégecettel kezeljük. Az utóbbi lépésiben kapott R2-helyettesített izobornilacetátot lúggal elszappanosítjuk, és a kapott 4-R2-izoborneolt 4-R2--kámforrá oxidáljuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben az (V) általános képletű csoport R2 helyén helyettesített fenil-csoportot tartalmaz, pl. úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő savamid helyettesítetlen fenil-csoportjába önmagában ismert módon bevisszük a kívánt helyettesítőt, majd a savamidot hidrolízisnek vetjük alá. A nitro-csoportot pl. salétromsavval végzett nitrálással vihetjük be a molekulába. Az aminocsoportot önmagában ismert módon, a nitro-cscport redukálásával alakíthatjuk ki, és a hidroxil-csoportot ugyancsak önmagában ismert módon, pl. metoxi-csoport brómhidrogénsavas kezelésével alakíthatjuk ki. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek, és önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A találmány oltalmi köre a (IV) általános képletű új vegyületekre is kiterjed. A (IV) általános képletű vegyületeket pl. az (I) általános képletű vegyületek redukálásával állíthatjuk elő. A redukciót előnyösen katalitikus úton hajtjuk végre; katalizátorként pl. palládium/csontszén elegyet, platinát, Raney-nikkelt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, pl. alkoholokban, így metanolban, etanolban vagy hasonló anyagokban, alifás szénhidrogénekben, halogénezett alifás szénhidrogénekben, így metilénkloridban, aromás szénhidrogénekben, így benzolban, nitrobenzolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy hasonló anyagokban reagáltatjuk a (III) általános képletű aminokkal. A reakciót általában szobahőmérséklettől 150 °C-dg terjedő hőmériséklielttein hajtlhaitijiulk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen előnyösen mintegy 60—100 °C-on végezzük. A reakcióban az adott esetben felszabaduló sav megkötése céljából előnyösen fölös mennyiségű amin vegyületet használunk fel. Az adott esetben felszabaduló sav megkötésére a reakció körülményei között közömbös szerves bázisokat, pl. tercier szerves aminokat, így trietilamint, piridint vagy hasonló vegyületeket is felhasználhatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket oxidálását önmagában ismert módon hajthatjuk végre pl- úgy. hogy a reakcióelegyben levegőt, illetve oxigént vezetünk, a reakcióelegyet híg hidrogén•5 peroxiddal rázzuk, vagy az elegyet vas(III)sókkal kezeljük. Az oxidációt más hasonló •módszerekkel is végrehatjhatjuk. Az R helyén hidrogénatomot, vagy klóratomtól eltérő halogénatomot tartalmazó (I) általános 10 képletű vegyületeket R csoportját előnyösen úgy cseréljük klóratomra, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, pl. lítiumklorid jelenlétében melegítjük, vagy a reakeióelegybe klórgázt vezetünk. A reakcióelegyet célszerűen 15 mintegy 50—150 °C-ra, előnyösen mintegy 80— 120 °C-ra melegítjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek szerkezetétől függően két diá-20 sztereomer elegy, racemát, vagy optikailag aktív vegyület formájában kapjuk. Ha racém (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, racém (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Az optikailag aktív (III) ál-25 találnos képletű vegyületekből a megfelelő, optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek endo-, illetve exo-izomerjeiből a megfelelő i(I) általános képletű vegyületek endo- illet-30 ve exo-izomerjeit állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek amőbicid és bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, és elsősorban gram-negatív baktériumokkal, pl. 35 Escherichia coli-val, Shigella sonnei-val és/vagy Shigella flexneri-vel szemben hatásosak. Az irodalomból [pl. J. Med. Chemistry 13, (1970) 97] több 1,2- és 1,4-naftokinon-szárma-40 zék vált ismertté. E vegyületek amőbicid és bakteriosztatikus hatása (különösen gram-negatív baktériumok, mint például Escherichia coli, Shigella sonnei és/vagy Shigella flexneri elleni hatása) azonban nem volt ismeretes. Az (I) 45 általános képletű vegyületetekei a fenti hatással rendelkező 2-amino-l ,4^naf tokinon-származékok előállítása vált lehetővé. Az (I) általános képletű vegyületek a bakteriosztatikus hatású ismert vegyületekkel szemben lényegesen kisebb toxi-50 citásukkal tűnnek ki; a toxicitás a tizedrészére vagy még alacsonyabb értékre csökken. A racém 2-<2-exo-bornilamino)-34dór-l,4--nafto-kinon egéren meghatározott LD50 értéke 55 orális adagolás esetén 50Ö0 mg/kg-nál nagyabb, és a vegyület Escherichia ooli-val, Shigella flexneri-vel, illetve Shigella sonneivel szembeni CD50 értéke 4 mg/kg, 8 mg/kg, illetve 7 mg/kg orális adagolás esetén. 60 A <—)-2-[(lR)-2-exo-bornUamino]-3-klór-l,4--naifttlokáinion egénen, onáláls adagoflás esertén meg határozott LD50 értéke 5000 mg/kg-nál nagyobb. A vegyület Shigella sonneivel és Shigella flexneri-vel szemben meghatározott CD50 értéke 65 mintegy 50 mg/kg orális adagolás esetén. 3