162585. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftokinon-származékok előállítására

/ 7 A ( + )-2-[(lR)-2-endo-bornilamino]-3~bróm-l,4--naftokinon egéren, orális adagolás esetén meghatározott LD50 értéke 5000 mg/kg-nál nagyobb. A vegyület Shigella sonnei-vel és Escherichia coli-val szemben meghatározott CD50 értéke 5 mintegy 50 mg/kg orális adagolás esetén. Az említett CD50 értékeket a következőképpen határoztuk meg: 5—5, egérből álló állatcsoportokat 4 napon át 10 féregmentesítüink. Az állatok ezalatt szánhidrátdús táplálékot (Popcorn) kapták. Az állatok az 5. napon semmiféle táplálékot nem kaptak. A 6. napitól kezdve a kísérlet befejezéséig az állatoknak literenként' 4 g dáhidrostreptomycint, 15 100 mg erühromycint és 400000 egység mycostaiänt tartalmazó ivóvizet adtunk. Az állatok a 6. napon ismét Popcorn eleséget kapták. Az állatok a 7. és 8. napon nem kaptak táplálékot. A 8. napon az állatokat orálisan 100 millió 20 streptomycin-, erhyitihrömyaiinr- és myoostaitdin-rezisztens Shigella sonnei-, Shigella flexmerivagy 'Esicheriiichia coli-csírával fertőztük meg. Az állatokat a 9. naptól kezdve a kísérlet befejezéséig Popcorn eleséggel etettük, és 24 órával 25 a megfertőzés után az állatoknak orálisan beadtuk a vizsgálandó vegyület első adagját. Shigella sonnei- és Escherichia oolinfertőzés «setén a vizsgálandó vegyületet 24 órás időközönként háromszor, Shigella fJexneri fertőzés esetén 24 30 órás időközönként ötször adjuk be. A Shigella flexnerá-vel megfertőzött állatokat az utolsó hafóanyagdózis beadása után egy nappal, és a Shigella sonnei-vel, illetve Escherichia coli-val megfertőzött állatokat az. utolsó hatóanyagdózis 35 beadása után 3 nappal (megöltük. Egy vastagbél-szakasz teljes tartalmát (mintegy 200 mg) izoláljuk és homogenizáljuk, majd a homogén. anyagból 6 különlböző hígítást (1 : : 10 O00, 1:50 000, 1 :100 000, 1 : 500 000, 1: 40 : 1 000 000, 1:2 000 000) készítünk. Agar-lemezre minden hígításból egy-egy cseppet viszünk fel. 48 órás inkubálás után megszámláljuk a telepek számát, és a hígítási ada- *5 tokból kiszámítjuk az 1 g béltartalomra jutó csíraszámat az egyes állatok esetén. Az 5 kezelt egérnél észlelt csíraszámot egyenként osztjuk az 5 kezeletlen egérnél észlelt csíraszám átlagával, és így kiszámítjuk a százalékos csíra- 5'o szám-csokkenést. Az így kapott eredményekből határoztuk meg a CDso-értékeket. Az (I) általános képletű vegyületeket eniterálisan vagy pareniteráfean beadható, szerves vagy szervetlen közömbös gyógyszerészeti hor- 56 dozóanyagdkkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumiaräbicummal, poliaiMléngilfflkolokkial, vazelinnel vagy hasonló anyagokkal elegyítve gyógyászati készítmények- 60 ké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd gyógyszerformák — pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák- vagy folyékony gyógyszerfoirmák, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A gyógyászati készítménye- 65 8 ket adott esetben sterilizálhatjuk, és/vagy segédanyagokkal, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerekkel, az ozmózisnyomást megváltoztató sókkal vagy pufferanyagokkal elegyíthetjük. A gyógyászati készítmények egyéb gyógyászati értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, orális adagolásra alkalmas gyógyszerformák, pl. drazsék, tabletták, kapszulák vagy hasonló készítmények alakjában. A tabletták előnyösen mintegy 100, 200 vagy 250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagokat napi 1000 mg-iig terjedő dózisban — azaz mintegy 14 mg/kg-os napi dózisban — adhatjuk be, napi több egységdózis formájában. A fenti dózis értékektől a kezelendő betegség súlyosságától, és az orvos megítélésétől függően el is térhetünk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 22,7 g 2,3-diklór-l,4-naftokinon 200 ml vízmentes alkohollal készített szuszpenziőjába szobahőmérsékleten, keverés közben 33,7 g racém 2r

endo-bornánamin 50 ml vízmentes alkohollal , készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után . a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Sötétvörös oldat képződik. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 300 ml kloroformban felveszszük, és a kloroformos oldatot egymás után 100 ml vízzel, 3X100 ml 1 n sósavoldattal és 4X100 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, betöményítjük, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot n-hexánból kristályosítjuk. 30,3 g racém • 2-i(2-endo-bornilanúno)-3-klór-l,4-naf tokinon t kapunk; op.: 110—111 °C. 2. példa: 4,54 g 2,3-diklór-l,4-naftokinon 30 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 2,226 g trietilamint adunk, majd a reakcióelegybe szobahőmérsékleten, keverés közben, 35 perc atat* 3,218 g racém Snenldo-lbornlálrtamiin 10 ml (Vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 2órán át keverjük, a sötétvörös szuszpenzióbői kiszűrjük az oldhatatlan anyagot, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot vízzel, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánban aktív szénnel kezeljük, és a terméket kristályosítjuk. 2,9 g vörös, kristályos racém 2-(2-endo-bornilamino)-3-klór-l,4-naftokinont kapunk; op.: 109—110 "C. 4