162584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(helyettesített ciklopent-1-en-1-IL)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-származékok előállítására
9 162584 10 Az (I) általános képletű vegyületek dozírozását;,a felhasználás módjától és a beteg szükségletétől függően változtathatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket naponta 10—1000 mg mennyiségben, egy vagy több dózisban adagolhatjuk. Előnyösen alkalmazhatunk kb. 20—200 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A készítmények iners vagy farmakodinamikai szempontból hatásos adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy szemcsék igen sokfajta kötőanyagot, töltőanyagot, hordozóanyagot és hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények pl. vízzel elegyedő steril oldatok lehetnek. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- és sűrítőanyagokat tartalmazhatnak. A készítmények továbbá ízjavító adalékanyagokat, valamint e célra használatos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, valamint puffereket tartalmazhatnak. A fentemlített hordozó- és hígítóanyagok szerves és szervetlen anyagokból (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, gumi arabicum, pölialkálénglikolok stb.) állnak. A készítményekben természetes csak nem-toxikus segédanyagok használhatók fel. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények kenőcsök, tinktúrák, krémek, oldatok, öblítőfolyadékok, permetek vagy szuszpenziók stb. lehetnek. Előnyösek a kenőcsök, krémek és oldatok. A helyi felhasználásra szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben szokásos, helyi kezelésre alkalmas szilárd vagy folyékony horidozóainyiagokkial ÖSSZ-J-keverjük. , Helyi felhasználásra előnyösen kb. 0,01—1%, különösen 0,03—3% hatóanyagtar mlmú oldatokat, valamint kb. 0,01—1% előnyösen 0,03—3% hatóanyagtartalmú kenőcsőket vagy krémeket alkalmazhatunk. A készítményekhez adott esetben antioxidánsokat (pl. tokoferolt, N-metil-y-tokoferamint, továbbá butilezett hidroxianizolt vagy butilezett hidroxitoluolt) keverhetünk. Eljárásunk további részleteit a 'példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példékra korlátoznánk. • 1. példa: 33,5 g 3,7,11,ll-tetrametil-10,15-dioxo-hexadeka-2,4,6,8-tétraén-l-savetilésztert 1000 ml etanolban oldunk és 13,5 ml 70%-os perklórsawal 16 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepáróljuk, a maradékot jegesvíz és nátriumhidrogénkarbonát keverékébe öntjük és éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres extraktumot semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétsárga olajat (31,5 g) 60-szoros mennyiségű kovasavgélen {eluálószer 3 :1 arányú hexán-etil-' acetát elegy) történő adszorpció útján tisztítjuk. A kapott 9~(2-aoetil-5,5-dimetil-ciklopent-l-én-l-iü-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-savetil-5 észter (sárga kristályok) olvadáspontja hexános átkristályosítás után 100 °C. Abszorpciós maximum (feinsprit) 386 nm (E }%m = 1680). Kitermelés: mintegy 70%. 17 g 9-(2-acetíl-5,5-dimetil-ciklopent-l-én-l-il)-10 -3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-savetilésztert 300 ml etanolban oldunk és 17 g káliumhidroxiddal 1 órán át, 60 °C-on (fürdő-hőmérséklet) keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n kéi\-18 savval enyhén megsavanyítjuk és éterrel kimerítően extraháljuk. Az utolsó éteres fázist semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 9n(2-acetil-5,5-dimetil-ci'klopent-l-én-l-il)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-20 -tetraén-1-saV metanolból és hexán-tetrahidi-ofurán elegyből történő átkristályosítás után 196—198 °C-on olvad. Abszorpciós maximum (feinsprit) 384 nm {E}'^ =1700). Kitermelés: mintegy 80%. A kiindulási anyagként felhasznált 3,7,11,11--tetrametil-10,15-dioxo-hexadeka-2,4,6,8-tetraén-1-savetilésztert pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 280 g A-vitamin-savetilészter 2000 ml aceton-30 ban oldunk és keverés közben 0—5 °C-on 1100 ml 267,2 g krómtrioxid, 230 ml tömény kénsav és 1000 ml víz oldatából 1100 ml-nyi mennyiséggel elegyítjük. A reakcióelegyet 0,5 órán át + 5 °C-on keverjük, majd 5000 ml vízzel elegyít-" jük és éterrel kimerítően extraháljuk. Az éteres fázist telített, viües konyhasó-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.A félig kristályos maradékot 750 ml metanolban felvesszük, keverjük és szűrjük. A szűrlet bepárlása után visszamaradó 3,7,11,ll-tetrametil-10,15-dioxo-hexadeka-2,4,6,8-tetraén-l-savetilésztert kovasavgélen történő adszorpció segítségével (eluálószer 4 : l arányú hexán-etilacetát elegy) tisztíthatjuk. Ab-45 szorpciós maximum (Feinsprit): 353 és 368 nm (EJ'i =1470 és 1355). 2. példa: 50 2 g 3,7,11,ll-tetrametil-10,15-dioxo-hexadeka-2,4,6,8-tetraén-l-savetilésztert 100 mi benzolban 100 mg p-toluolszulfonsawal 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet éter-55 rel hígítjuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó sötétsárga olajat {1,8 g) — az 1. példában megadott módon — tisztíthatjuk. 60 A kapott 9-(2^acetil-5,5-dimetil-ciklopent-l-én-l-il)-3,7-dimetil-nona-2,4,6-tetraén-l-savetil-észter olvadáspontja hexános átkristályosítás után 100 °C. Abszorpciós maximum 386 nm (Feinsprit) (EJ^m =1680). Kitermelés: mint-65 egy 60%. 5
