162584. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(helyettesített ciklopent-1-en-1-IL)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-származékok előállítására

162584 8 közötti hőmérsékleten butillítium hexános vagy tetrahidrofurános oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten utóreagáltatjuk. A kapott dietilamin-lítiumot előnyösen szobahőmér• sékleten reagáltatjuk az észterrel. 5 Egy kapott (I) általános képletű savat — a jelenlevő keto-csoport önmagában ismert módon történő ketálozása után — a megfelelő (I) általános képletű alkohollá redukálhafurak. A re- 10 dukciót előnyösen fémhidrid vagy aljlilfémhidrid jelenlétében, iners oldószerben végezhetjük el. Hidridként különösen komplex fémhidrideket (pl. lítiumalumíniumhidridet, különösen diizobutilalumíniumhidridet vagy bisz-(metoxi-etilén- 15 oxi)-nátrium-alumíniumhidridet alkalmazhatunk. Oldószerként pl. lítiumalumíniumhidrid felhasználása esetén étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, míg didzobutilalumíniumhidrid'vagy bisz(metoxi-etilénoxi)-nátriumalumíniumhidrid fel- 20 használása esetén étert, hexánt, benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. Egy kapott (I) általános képletű észtert önmagában ismert módon (pl. lúggal — különösen 25 vizes-alkohtílos nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldattal, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten) hidrolizálhatunk és a savhalogeniden keresztül — vagy a fentismertetett módon közvetlenül — 30 amidálhatunk. Egy kapott (I) általános képletű észtert ;— adott esetben a jelenlevő keto-csoport előzetes ketálozása után — a fentiekben a savak redukciója során megadott módon a megfelelő (I) ál- 35 talános képletű alkohollá redukálhatunk. Egy kapott (I) általános képletű alkoholt pl. bázis jelenlétében alkilhalogeniddel (pl. etiljodiddal) éterezhetünk. Az éterezést előnyösen nátriumhidrid jelenlétében, szerves oldószerben 40 (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, dimetilformamidban) vagy alkálifémalkoholát jelenlétében alkanolban 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük el. 45 Egy kapott (I) általános képletű alkoholt alkanoilhalogeniddel vagy aroilhalogeniddel vagy valamely anhidriddel, célszerűen bázis (pl. piridin vagy trietilamin) jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hő- 50 mérsékleten észterezhetünk. Egy kapott, X helyen acetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. valamely hidriddel, kü- 55 lönösen bórhidriddel történő kezeléssel) a megfelelő, X helyén 1-hidroxietil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálhatunk. A redukciót célszerűen alkálifémbórhidrid, különösen nátriumbórhidrid jelenlétében, 60 kis szénatoxnszámú alkanolban (pl. metanolban) s2ro)bahőinériséklBt és a iieaikiaióe'llegy foiriráisipootjja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az X helyén levő acetil-csoportot az (I) általános képletű vegyületekben önmagában ismert 65 módon (pl. Clemmensen módszere szerint, cinkamalgámmal és sósavval történő kezeléssel) etil-csoporttá redukálhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületekben levő X = acetil-csoportot tioetilénglikollal katalizátor pl. bórtrifluoridéterát) jelenlétében a megfelelő tioketállá alakíthatjuk, majd a kapott termék Raney-nikkeles redukciójával — forrásban levő etanolban — a ként a kívánt etil^csoport kialakítás közben eltávolíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakodinamikai hatással rendelkeznek és prekancerózák és karcihómák helyi és szisztemikus terápiájában, továbbá karcinómák szisztemikus és helyi megelőzésénél alkalmazhatók. E vegyületek továbbá akne, psoriasis és más, fokozott és patológiásán elváltozott szarusodással fellépő dermatológiai- effektusok helyi és szisztemikus terápiája során alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyulladásos és degeneratív ill. metaplasztikus elváltozásokkal járó nyálkahártyamegbetegedések gyógyítására is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély.. A 9-(2-acetil-5,5-dimetil-ciklopent-l-én-l-il)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l-sav akut toxicitása (DL50) — mint az alábbi táblázatból a 20 nap utáni időtartamra megadott késői toxicitásiból kitűnik — egéren repceolajban intraperitoneálisan adagolva 500 mg/kg. DL10 mg/kg DL50 mg/kg DLgo mg/kg 1 nap után 10 nap után 20 nap után 690 580 360 950 1400 700 890 500 700 Az i(I) általános képletű vegyületek tumorgátló hatása szignifikáns. Papilloma-teszt szerint a dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorok regressziót mutatnak. A papillomák térfogata 2 hét alatt intraperitorteális adagolás esetén 100 mg/kg/hét dózis mellett 40,3%-al 200 mg/fkg/hét dózis mellett 92,2%-al csökken. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. Szisztematikus alkalmazásra szolgáló készítményeiket pl, oly módon állíthatunk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal összekeverünk. A készítményt enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Enterális adagolás esetén a készítményeket pl. tabletta, drazsé, kapszula, szirup, szuszpenzió, oldat vagy kúp alakjában alkalmazhatjuk. A parenterális adagolásra kerülő gyógyászati készítmények pl. infúziós vagy injekciós oldatok lehetnek. 4