162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
11 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 17 g 2-ikarbetoxi-iN-.(ibenziloxikarbonil)-gliiCÍn 150 ml metilénkloriddal képezett, —30 °C-ra hűtött szuszpenzióját 12,5 g fosztforpentaklorid- 5 dal elegyítjük és a teljes anyagmennyiség feloldásáig —120 °CKMI keverjük (kb. 30 percig). Ezután 12,5 g 5-klór-i2-aminoH2'Hfluor-<benzofenon 100 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk hozzá, majd 100 ml vizes, 10%-os szóda- 10 oldatot csepegtetünk 'be. A keverést tovább folytatjuk (összesein kb. 21^5 órán át) és a hőmérsékletet lassan szobahőfokra hagyjuk emelkedni, miközben a pH-t szilárd náitriumkarbonát hozzáadásával állandóan 7—8 értéken tart- 15 juk. Az elegyet kevés vízzel és metilénkloriddal hígítjuk, a metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magirréziúmszulffát felett szálltjuk és bepároljuk. A maradékot etanol/éter elegytből kristályosítjuk és etiainollból átkristiá- 20 lyosítj.uk. A kapott etil*2-[lH(ibenzáloxi)-ífO!rmarniido] -J2 '-:(o-if luor^benzoil)-i4 '-klór ^malonanilát 106—1107 °C-on olvad. Kitermelés: 20 g. 5 g etil-2-[benziloxi(-<Eormaimido]-2'-i(o- 2S fluorHbenzoil)-4'-iklórmaloinainilátot IS ml 30— 33%^os ecetsajvas hidrogénbromidban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten teljes oldódásig 1—B órán át keverünk. Az elegyet 30 ml 2 n nátronlúg-jég elegybe öntjük, metilénkloriddal 30 extraháljuk, maginéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot egy éjjelen át hűtőszekrényben etamolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott etil-3-naniino-6-klór-4H(oHfluor-íenil)-44iidíroxi-i2joxo-il ,i2,i3,4-tetra- 3S hidro-<3-kiinoliin-ikanboxiilat olvadáspontja 169— 170 °C (bomlás). Kitermelés: I,i6 g. 8. példa: 40 2i2,i2 g ertnü^3Hamiioiio^-)(o-(filuor-tfeini)l)^44iidiroxi-2--oxo-i6-ni1aio^l^2,i3,4Mfiteahidiro-i3-kinolin-.karboxilátot 400 ml toluolban és 100 ml jégecetben egy éjjelein át szobahőmérsékletein keverünk, majd 4S 0,5 órán át keverés közben 100 °C-on hevítünk. A toluolt és a jégeeetet ledesztüláljuk és a marádélkot metüénklorid és vizes nátóiumhidrogénkarbonát oldat között megosztjuk. A metilénkloridos extraktot magnéziumszulfát felett szá- 50 rítjuk, szűrjük és Ibepároljuk. A kapott terméket oszlopon tisztítjuk (szilikagél 500 g; 0,005— 0,1 mm, futtató ágens előbb metilénklorid, majd 10 :1 arányú metólénkloiid^etilacetát elegy). Az ily módon kapott etü-6i(o-fluor-fenii)~2,3-Mihid- 55 ro-7nnitroH2-oxoHlHHl,4-benzodiazepm-<3-kiarboxilát 201 °C-oai olvad (bomilás). Kitermelés • 44 g. A kiindulása anyagot a következőképpen ál- 60 líthatjuk elő: 30,i8 g fosaforpentakloridot 42 g 2^karbetoxi-NH(ibenziloxikanbonil)^gliiciin 150 ml vízmentes metilénkloriddal képezett oldatálhoz adumk és az elegyet a teljes anyagmennyiség feloldódásáig 65 12 keverjük (kb. 0,5 óra). Ezután 25 g 5-nitro-2-amáno-^'-fluor-benzofenoin 150 ml vízmentes metilénkloriddal képezett elegyét és 3 csepp vízmentes dimetiltformamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet forgábepárlóbam 40—50 °C-on bepároljuk, majd a maradékot 0 °C-c;i metilónklorid és 10%-os nátriumhidrogénkaribonát-oidat között megosztjuk. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot (29 g) kromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, metilénklorid futtató ágens). Éter/ /etanol elegyből történő kristályosítás után 104 °C-on olvadó etil-.2-[l-!(benziloxi)-foiimamidol^2'-i(o-ifliuor-Jbenzoil)^'-nitirö-ím:alioin!anlilátot kapunk. 5i6 g etil-2-[:l-<benziloxi)-tformamiido]-<2'-(ofluor-ibeinzoAloxi)-4'Hnii)tiro-!maiToniaindiláitot ,120 nü 30—$3%-os jégecet-hidrogénibromid elegyben szobahőmérsékleten kb. 1 órán át addig keverünk, míg gázfejlődés már nem tapasztallható. A reakcióelegyet forgó ibepárlóban bepároljuk és a maradékot víz és éter között háromszor megosztjuk. A vizes fázist 10%-HOS nátriumihidrogénkarfoonát-oldattal megMgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot magnéziuimiszuifát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott etil-3-amiino-4-(o-fluor-fenil)—4Hhidroxi-i2Hoxo-6jni'tro-l,i2,3,4--tetrahidro-3-kinoliiin-karboxilát olvadáspont j a 163 °C (bomlás). Kitermelés: 24,2 g. 9. példa: 2 g etil-(3-aniiino-i6-bróm-i4-hidroxi-i2-oxo-4-i(2--pMdil)-il,!2,3,4-tetraMdro-i3-kinoliin-karboxilátot vízben oldunk, az oldatot nátriumikarbonáttal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és •bepároljuk. A maradékot (0,0 g) 10 ml toluolban és 10 ml jégecetben oldjukj imiajd 111 ,5 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet ibepároljuk és a maradékot metilénklorid és nátriumkaribonát között megosztjuk. A metilénkloridos extraktot vízzel mossuk, niagnéziuimszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott etil-7-bróm-i2,i3-dáíWdroH2^xo^5-!(l2-;piridil)HlHnl,4-Jbeinzodiazepki-i3-4kainboxilát .224—2125 0 C^om olvad. ilO mg etil-7-brómj2,3-dibidro-2-oxo-i5-(2-piridilHlH-Jl,4-ibenzodiazepiin-i3-karboxilátot 1 ml etanolban melegítés közben oldunk és 2 csepp nátroníiúggal elegyítünk. Az elegyet 2 percen át 80 °C-on melegítjük, metilénkloridot adunk hozzá, kevés jégecettel pufféról juk és vízzel rázzuk. A metálénkJoridos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot éteriből kristályosítjuk. A kapott 7-bróm-ll,8-í di!Mdro-i5H('2-piridil)-2H-Jl,4--benzodiazepin-ß^on 254—<255 °C-om olvad. Kitermelés: 7 mg. 6
