162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
162583 13 14 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: .2,01 g 2-karbetoxi-N-i(bsnziloxikarhanil)-glicin 20 ml metilénkloriddal képezett szuszpeaziójához —20 °CTon 2,81 g foszforpentaklorddot adunk és oldódásik keverjük. Ezután 2,5 g 2--(5-hróm-2^mino)-benzoil-piridin 40 ml metilénkloriddal képezett elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C^oai 10%-^os nátriumkarbonát-oldattal kb. 2 órán át keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etamolból kristályosítjuk. Az ily módom kapott benziljS-^etoxikarbonil)-6-<bróm-4^hidroxi-J2-oxo-442-piridil)-l,i2,3,4--tetráhidro-3-kinolin-karbamát 204—208 °C-on olvad. a maradékot kb. 20 ml 10%-os nátriuimkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloniddai extraháljuk. A metilénkloridos extrafetot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepá-5 roljuk, majd a maradékot {0,9 g) kovasavgéloszlopon elválasztjuk (ilöO g kovasavgél, futtató ágens: aceton). Az ily módon kapott termék az etil-7-klór-il-i(2-dietil-iaiminoetil)j5-i(o-fluor-f enil)-l ,3-dihidro-2-oxo-2H-l ,4^benzo diazepdn-f3-10 -karboxilát. Infravörös spektrum: —iCO-észter = 1769 am -1 —CO-'amid = .16B5 cm"1 15 Tömegspektrum: 459 molekulártömeg. NMiR: proton szingulett a 3-helyzetben 4,5 ppm-nél. 1,5 g benzil-3-{etoxikarbondl)-8^brám-4Hhidroxi-i2-oxo-4-i(l2-piridU)Hl,i2^34J tetrahidro-3-kinolin-karbamátot 10 ml 30—3i3i%-os ecetsav hidrogénibromid eleggyel 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd 'bepároljuk. A maradékot vízmentes éterrel többször mossuk és dekantáljuk. A kapott etiP3-amino-J 8-lbróim-'4-ihidroxi-2--oxo-4-(2-piiridil)-l,i2,i3,4-tetraihidro-i3-kiinolÍ!n-kariboxüát-dihidrobromid 220 °G-on olvad (bomlás). Kitermelés: 1,8 g. 10. példa: 2,7 g etil-3^amiino-6-klór-i4-i(o-f!luor-fenil)-4--hidroxi-2-oxo-il^,i3,4^te1raMdro-3-kirnolin-karboxilátot, 15 ml dimetilformamidot és 0,8 g nátriummetilátot —20 °C-on 0,6 órán át keverünk. A reakcióelegyet —40 °C-ra hűtjük, 1,5 g dietilaiminoetilkloriddal elegyítjük és 1 órán át —40 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és jegesvízbe öntjük. Az elegyet metilénkloriddal extránál juk, a metilénkloridos fázis magtnéziuimszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzoliban oldjuk és 1 n sósavval kétszer extraháljuk. A savas fázist elválasztjuk, nátriumkarbomáttal meglúgosítjuk és metilénikloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist magnéziumsaulfát felett szárítjuk, szűrjük és Ibepároljuk. A visszamaradó {il,i6 g) olaj etil-i3-jamiino-i8-klór-l-íí^etilaminoetüJ-i^ío^flAr-íenilJ^-ihidroxi-2-oxö-ll ,'2^3,4-tetrahiá!űX)-i3Hkiirk)lm-ikarboxil)átból áll. Az olajat oszlopon tisztítjuk i(i30 g sziliciumdioxid, futtató ágens: metdlénklorid/etilacetát elegy, majd acetonnal eluálunk). Tömegspektrum: tömeg 477 {molekulárion). Infravörös: —GO-észter: —jCO-aimid 1744 cm-1 1679 cm-1 1 g etíl-iS-am^inoHS-klór-il^a^dietilamdinoetil)^(o-fluor-'fenil)-'4-hidroxi-2-oxo^lf 2,l3,4-tetrahidro-3^kiinoláin-karboxilátot 3ß ml toluolban és 3,5 ml ecetsavban 4 órán át 70 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet forgó bepárlóban bepároljuk, 20 11. példa: 1 ml 5 n éteres sósavat lassan 15 ml piridinhez adunk. Az elegyben 1 g etil-i3-amino-i8-klór-4-i(o-íluor-ifenil)-44iidroxÍH2-oxoHl,i2,3^4-tetrahid-25 ro^Hkáinoliin-kanboxdlátot oldunk és a reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, majd néhány csepp 2 n sósavval elegyített vízzel mossuk. A metilénkloridos 30 extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott etil-7-klór-2,'3--dihidro-6-<(oHfluorj fenM)-2-oxo-llH^l,4-'berizodiazepin-i3-kairboxilát éteres kristályosítás után 193—,104 °C^on olvad. Kitermelés: 0,7 g. 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű benzodiazepin-40 származékok előállítására (mely képletben Rí jelentése hidrogénatom, alkil- vagy dialkilamimioalilril-iCBoporrt; R2 jelenítése feniil-, halóiéiul- vagy pimdilesoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy —COORf, csoport; R/, jelentése hid-45 rogénatom vagy nitro-jcsoport és Rß jelentése alkil-csoport vagy valamely bázis kationja), azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2 és R4 jelentése a fent megadott és R jelentése al-50 kil-jcsoport) saiyval kezelünk vagy termikus kezelésnek vetünk alá és kívánt esetben egy kapoftí, R3 helyén karibalkoxiHasoipointoit tartalmazó (I) képletű vegyületet elszappamosítumk és szükség esetén dekarboxilezünk. (Elsőbbség: 1969. 55 december 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R2 helyén fenil- vagy 2shalofenil-60 csoportot tartalmazó i(II) képletű vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbség: 1(9I6I9. január 17.) 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ecetsavat alkalmazunk. (Elsőbbség: 19:69. ja-65 nuár 17.) 1
