162583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
162583 9 10 hőmérsékleten 111,5 órán át keverjük, majd a kristályosan kiváló oxómot vákuumban leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az ily módon kapott etil-3%benzoil-4'Hklór-mezoxalanilát-i2-oxiim 98—105 °C-on olvad. A szürletbe keverés közben vizet csepegtetve további mennyiségű oxim válik ki. Kitermelés: 30,5 g. A nyerstermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a két sztereoizomer oxim keverékéből áll. Az izomereket kovasaivgélen 20% etilacetátot 'tartalmazó etilacetát-metilénklorid eleggyel történő kromatografálással választhatjuk szét. Az elsőnek eluált izomer alkohol-víz elegyből történő kristályosítás után 115—117 cC-on olvad. A később, eluált izomer olvadáspontja éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 131-^132 °C. 2 g etilH2'-benzaiW-tklór-mexoxalaniilát-2-,-oxim 40 ml metilénkloriddal képezett oldatához 2 g cinkport adunk. Keverés közben 5 perc alatt 4 ml jégecetet csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után ,1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakoióeiegyet szűrjük és a szürletet bepároljiuk. A maradékot 20 ml benzollal és 2 ml jégecettel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 10%-os szóda-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék alkoholos kristályosítás után kapott etil-7nklór-l ,3-diiihidro-ő-fenil-<2iH-l ,44>enzodiazepin-3-karhoxilót ,232—(234 °C-on olvad. Az anyalúgból további anyag kristályosodik ki. Kitermelés: 1,1 g. 6. példa: 39,12 g 24carbetoxi-acetilkloridot 0 °C-on 49,2 g 5^klór-i2-imetilamino-ibenzofenon 400 mii metilénkloriddal képezett oldatához csepegtetünk. Az elegyhez 30 perc múlva erős keverés közben 15 perc alatt 0—5 °C-on 400 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrdiUimszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Színtelen, 98—100 °C-on olvadó kristályok alakijaiban etil_2%benzoil-4'4dór--N-imetíil-malonianiiláitiat kapuink. Kitenmelés: 64,3 g. A) 36 g etil-i2'-Hbenzoil-'4'-klór-'NHmetil-malonanilát 2(50 ml jégecettel képezett oldatát 30 ml füstöHgő (9Í8%HOS) salétromsavval elegyítjük. A reaíkeióelegyet 2 órán át szobahőmérsékletén állni hagyjuk, majd 1 liter vízbe öntjük. A kiváló gyantát elválaszt juk, vízzel mossuk és benzolban felvesszük. A benzolos oldatot vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó gyantás etilH2'-lbenzoü^'-klór^2-aiiitroHN-metil-mialonianilátot .(34,5 g) közvetlenül továhbreagáltatjuk. 2 g etil-2'^beri!Zoil-4'-Jdór-2^nitro^NHmetil-malonanilát és 2 ml jégecet 50 ml metilénkloriddal képezett oldatához keverés közben 2 g cinkport adunk. A reakicióelegyet az exoterm reakció után 10 percen át keverjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzolban felvesszük 5 és az oldatot 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az éterrel visszamosott extraktabat 10%ros szóda-oldattal megliúgosítjuk és a kiváló bázisokat metilénkloriddal extraháljiuk. Az extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepán>, roljuk. A maradékot 20 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 2 ml jégecet hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot szóda-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárol-15 juk. A maradékot alkoholból kristályosítjuk. Az ily módon kapott etil-7-klór-,l,3^dihidro-l-metilJ5-feml-H2H-l,4-)benzodiazepinH2-on-3-karboxilát 196—190 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 20 B) 18 g etö-i2'-!blenczioil-4'Hkllór-N-!rrieltiil-raalionanilát 125 ml jégeoettel képezett oldatát 25 g nátriumnitrit és 50 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegybe keverés közben 10 ml tömény kénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán 25 át szobahőmérsékleten keverjük, a terméket víz hozzáadása útján kristályosítjuk, szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott 7 g etil-2'-benzoil-4'Hklór-Njmetíl-mezoxalanuát-i2-oxim 196—198 °C-on olvad. A tiszta, benzol-etilaoetát elegyből 30 átkirástályosított oxim olvadáspontja 203—205 °C. 2 g etil-i2'-benzoil-i4'4dór-iNnmetil-mezoxalanilátH2-oxim 40 ml metilénkloriddal képezett ol-35 datához 2 g cinkport adunk. Az elegyhez keverés köziben 5 perc alatt 4 ml jégecetet csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet x szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. 40 A maradékot 20 ml benzolban és 2 ml jégecetben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A benzolos oldatot 10%HOS szóda-oldattal . mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék alko-45 hol-éter elegyből történő kristályosítása után kapott etil-7-klórj l ,3^dihidro-d-mettl-ö-fenü-2H-l,4-4benzoidiazepin^27on-3nkarboxilát 195—197 °C-on olvad. Kitermelés: 0,5 g. 50 7. példa: \ífi g etün3^amiino--6-klór-4-i(o^fluor^fenil)H4--hidroxi^2-oxo-ilj2,3-4^eta^Mdro-l3-lónolin-karfcoxilátot 40 ml toluolban és 8 ml jégecetben 2 55 órán át 60 °C-<»n keverünk. A toluolt és a jégecetet ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk és lO^/o-os nátriumkarbonáttal extraháljuk. A metilénkloridos extraktot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepárol-60 juk, majd kromatografáljuk. (40 g kovasavgél, 0,05—0,2 mm, futtató ágens: 10:1 arányú metilénklorid-efiilacetát elegy.) Az ily módon kapott etil^7-klór-(5^o-:fluor-fenil)-(2,3-dilhidroH2--oxo-dH-1 ,4^ben0odiazepin-j3nkaiiböxilát olvadás-65 pontja 193—194 °C (bomlás). Kitermelés 0,6 g. 5
