162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 13 kapott G-penicillin-káliumsót diazometánnal reagáltatunk. ß. -példa N-(3-/2'-Klórfenü/5-metil-4-izoxazolü)-benzilpenicülin-metilészter előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban benzilpenicillin-p-nitrobenzilészter helyett benzilpenicillin-metilésztert, nátrium-3--fenil-5-metil-izoxazol-karboxilát helyett pedig nátrium-3-(2'-'klórfenil)-5-metil-izoxazol-karboxilátot használtunk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet 58,8% hozammal állítottuk elő. Elemzési eredmény C2sH260ßN3SCl-re vonatkoztatva: Elméleti, %: C=59,20; H=4,61; N=7,40; Cl=6,24. Talált, %: C=59,33; H=4,63; N=7,45; Cl=6,23. A benzilpenicillin-metilésztert a szokásos, technológiával úgy állítottuk elő, hogy fermentációs úton kapott G-penicillin-káliumsót diazometánnal reagáltattunk. 7. példa 3-Fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicilün-p-nitrobenzilészter előállítása 12,5 g (0,02 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert oldottunk 100 ml száraz benzolban, majd keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként 4,84 ml (0,04 mól) ciklohexilamint adtunk hozzá. Közelítőleg 3 óra eltelte után a reakció gyakorlatilag befejeződött, E reakció előrehaladása közben a fenilacetilcsoport lehasadt, és melléktermékként N-ciklohexil-fenilacetamid képződött. A reakciófolyadékot 0,5 n sósavval, majd vízzel mostuk, hogy elkülönítsük a reagálatlan ciklohexilamint vízoldható sósavas sója alakjában. Az anyalúgot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson betöményítettük. Az így kapott, kb. 22,8 g súlyú olajszerű anyagot száraz benzolban oldottuk, majd a kicsapódott oldhatatlan anyagot celliten átszűrtük. A szűrletet ismét betöményítettük, majd a betöményített oldatot 200 g 60—80 szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltattuk. A kromatografálás során előhívó oldószerként benzol és etilacetát 5:1 arányú elegyét használtuk. A 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilésztert tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, majd liofilizáltuk. A kapott liofilizált termék mennyisége 7,56 g (hozam: 70,4%) volt. Elemzési eredmény C26H2 / J 0 7 N/ 1 S-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=58,19; H=4,51; N=10,44. Talált, %: C=57,98; H=4,58; N=10,52. 10 14 726 mg N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert nyertünk vissza. 8. példa 3-(2'-Klórfenil)-5-metil-4-izoxazolü-penicülin-p-nitrobenzüészter előállítása A 2. példa szerinti módon előállított 13,1 g (0,02 mól) N-(3-/2'-klórfenil/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert oldottunk 100 ml száraz benzolban, majd szobahőmérsékleten keverés közben cseppenként 4,84 ml (0,04 mól) ciklohexilamint adtunk hozzá. A reakciót a szokásos hidroxámeljárással követtük vékonyréteg-kromatográfiával, ahol adszorbensként szilikagélt használtunk. A reakció gyakorlatilag 3 óra eltelte után befejeződött. A reakció előrehaladása során a fenilacetilcsoport lehasadt, és 2o melléktermékként N-ciklohexil-fenilacetamid képződött. A reakciófolyadékot egymást követően mostuk 0,5 n sósavval és vízzel, hogy a reagálatlan ciklohexilamint elkülönítsük vízoldható sósavas só-25 jától. A reakciófolyadékot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Az így kapott olajszerű anyagot 200 g 60—80 szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltattuk, majd a szokásos 30 oszlopkromatográfiás eljárással futtattuk benzol és etilacetát 5:2 arányú elegyével. A címben megadott vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük és liofilizáltuk. Így 7,50 g liofilizált terméket kaptunk. Hozam: 66,6%, 35 Elemzési eredmény CzelfeOyN^SCl-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=54,69; H=4,06; N = 9,81; Cl=6,21. Talált, %: 40 45 C=54,45; H=4,13; N=9,67; Cl=6,45. 9. példa 3-Fenü-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-p-nitrobenzilészter előállítása Mindenben a 7. példa szerinti módon jártunk el, azonban ciklohexilamin helyett benzilamint használtunk. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 65,8% hozammal kaptuk. Elemzési eredmény QjcI^C^^S-re vonatkoztatva: Elméleti, %: C=58,19; H=4,51; N=10,44. 55 Talált, %: C=57,99; H=4,53; N=10,51. 10. példa 3-(2'-Klórfenü)-5-metil-4-izoxazölü-penicillin-p-nitrobenzilészter előállítása Mindenben a 7. példa szerinti módon jártunk el, azonban ciklohexilamin helyett benzilamint használtunk. Ilyen módon a címben megadott ve-65 gyületet 68,4% hozammal kaptuk.
