162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 11 Példák 12 1. példa N-(3-Fenü-5-metü-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilészter előállítása Az 1. összehasonlító példa szerinti módon előállított 23,3 g (0,05 mól) benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert 1Q0 ml benzolban oldottunk, majd keverés és hűtés közben 16,2 ml (0,2 mól) szárított piridint adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyhez cseppekben 30 perc alatt 10,5 g (0,0525 mól) foszforpentakloridot adtunk 20,0 ml száraz benzolban oldva. A reakció hőmérsékletét a hozzáadás befejezése után 0 °C-on tartottuk, és a reakciót másfél órán át folytattuk. A reakció befejezésekor a piridin sósavas sóját, amely leülepedett, leszűrtük. Az anyalúg vizes kezelését a lehető leggyorsabban végeztük. A vizes kezeléshez 4-szer 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és kétszer vizet használtunk a reagálatlan foszforpentaklorid és a képződött foszforoxidklorid eltávolítása céljából, A benzolos oldatot jéghűtés közben vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk. Ezután szobahőmérsékleten és erős keverés közben 16,9 g (0,075 mól) 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav-nátriuimsót adtunk az oldathoz. Közelítőleg 20 óra eltelte után a reakció gyakorlatilag befejeződött. A reakciófolyadékot a reagálatlan 3-fenil-5--metil-izoxazol-4-karbonsav eltávolítása céljából 0,5 n vizes sósavoldattal, 1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, telített vizes konyhasóoldattal, majd vízzel kezeltük, és az anyalúgot vízmentes nátriumszulfáttal szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A betöményített anyagot 250 g 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltattuk, majd 10:1 arányú vízmentes benzol: etilacetát elegyet engedtünk át az oszlopon. A kívánt N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-nitrobenzilésztert tartalmazó kezdeti frakciókat összegyűjtöttük és liofilizáltuk. Ilyen módon 7,51 g (hozam: 57,3%) száraz terméket kaptunk, [a] 23 =1940 (c = 1, kloroformban) Elemzési eredmény CmHsoOsN/.S-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=62,38; H=4,62; N=8,56. Talált, %: C=62,49; H=4,57; N=8,76. 2. példa N-(3-/2'-Klórfenil/-5-metil~4-izoxazolil)-benzilpenicülin-p-nitrobenzilészter előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban a 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav nátriumsója helyett a 3-(2'-klórfenil)-5-metil-izoxazol-4-karbonsav nátriumsóját használtuk. 15 20 Ilyen módon a címben megadott vegyületet 51,6%-os hozammal kaptuk. Elemzési eredmény C34H2gOgN4SCl-re vonatkoztatva: 5 Elméleti, %: C=59,26; H=4,24; N=8,13. Talált, %: C=59,43; H=4,32; N=8,00. 10 3. példa N-(3-Fenü-5-rnetil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilészter előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban benzilpenicillin-p-nitrobenzilészter helyett a 2. összehasonlító példa szerinti módon kapott benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert használtuk. Ilyen módon 52,3% hozammal kaptuk a címben megjelölt vegyületet. Elemzési eredmény CssHsoC^NaSBr-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=58,66; H=4,22; N=5,86; Br=ll,15. 25 Talált, %: C=58,47; H=4,29; N=5,95; Br=ll,00. 4. példa N-(3-/2'-Klórfenü/-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-p-brómfenacilészter előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban benzilpenicillin-p-nitrobenzilészter helyett a 2. összehasonlító példa szerinti módon előállított benzilpenicillin-p-brómfenacilésztert. továbbá a 3-fenil-5-metil-izoxazol-karbonsav helyett nátrium-3-(2'-klórfenil)-5Hmetil-4-izoxazol-karboxilátot használtunk. Ilyen módon 46,5% hozammal kaptuk a címben .„ megjelölt vegyületet. Elemzési eredmény C35H2907N3 SClBr-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=55,97; H=3,89; N=5,59. 45 Talált, %: C=55,62; H=3,98; N=5,43. 5. példa 50 N-(3-Fenil-5-metil-4-izoxazolü)-benzüpenicülin-metilészter élőállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban benzilpenicillin-p-nitrobenzilészter helyett benzilpenicillin^metilésztert használtunk. Ilyen módon 67,1% hozammal kaptuk a címben megjelölt vegyületet. Elemzési eredmény C28H2706 H 3 S-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=63,02; H=5,10; N=7,87. Talált, %: C=62,88; H=5,ll; N=7,79. A benzilpenicillin-metilésztert a szokásos mód-65 szerrel úgy állítottuk elő, hogy fermentációs úton 35 60
