162494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-ureido-fenilacilamido)-penicillánsav-aciloximetilészterek előállítására

162494 ezekben a képletekben n a fenti jelentésű — az V képletű 6-aminopenicillánsawal való kapcsolásával állíthatók elő. Ennek a műveletnek a hatásos végrehajtására a IV általános képletű vegyület aktivált alakban használható, az aminocsoportját pedig célszerű a reakció előtt megvédeni. Alkalmas védőcsoportok például a trifenilmetil-, terc-butoxikarbonil-/S,(tf,/?-triklóretoxikarbonil-, 4--oxo-2-pentenil-2-, l-karbometoxi-l-propenil-2--csoport. A találmány szerinti vegyületek valamely II általános képletű savnak trifenilmetilkloriddal, N-terc-butil-formamiddal, klórhangyasav-/S,/?,/í-triklóretilészterrel, acetilacetonnal vagy metilacetoacetáttal való reagáltatásával állíthatók elő. Ha a kapcsolási reakció után a védőcsoport még jelen van, azt például vizes ecetsavval, trifluorecetsavval, cinkkel és ecetsavval, illetve vizes ásványi savval távolítjuk el a szabad aminocsoportot tartalmazó vegyület előállítására. Másrészt az aminocsoport sóképzéssel is megvédhető a kapcsolási reakció előtt és közben. A kapcsolást előnyösen úgy végezzük, hogy a savat aktivált származékká, például savkloriddá, -bromiddá, -aziddá, p-nitrofenilészterré vagy vegyes savanhidriddé alakítjuk, vagy karbodiimid, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében kondenzáljuk. E reakció VI általános képletű termékét cianáttal, például alkálifémcianáttal reagáltatva karbamilezzük a II általános képletű termék előállítására. E célból a fenti vegyületet vizes közegben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és lassan hozzáadjuk a cianátot. A reakció gyorsítására a hőmérsékletet 80 °C-ig emelhetjük. A reakciókeverék pH-ját előnyösen a savas tartományban, például 5 és 6,9 között tartjuk. A terméket általában savazással és hűtéssel csapathatjuk ki. Más megoldások szerint a IV általános képletű vegyületeket az előzőkben leírt körülmények között karbamilezzük, majd 6-APA-val vagy ennek aciloximetilészterével kapcsoljuk. Hasonlóképpen a III általános képletű halogénmetilésztereket a VI általános képletű vegyületekkel a karbamilezés előtt vagy azt követően reagáltathatjuk. összefoglalva: az előállítási eljárás során egy VII általános képletű a-amino- vagy a-ureido-fenilalkánsav aktivált formáját — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és B hidrogénatomot vagy karbamoilcsoportot jelent — egy VIII általános képletű 6-aminopenicillánsavval, sóval vagy észterrel reagáltatjuk — ebben a képletben A karboxilcsoportot vagy annak sóját vagy olyan észtercsoportot jelent, amelyben a karboxilcsoportot —COOCH2OOC—R

1

általános képletű észtercsoport helyettesíti (ebben a képletben R1

a fenti jelentésű) —, és ha B hidrogénatomot jelent, a kapott vegyületet fémcianáttal tovább reagáltatjuk, és ha A karboxilcsoportot vagy valamely annak megfelelő sót jelent, a reakcióterméket valamely III általános képletű halogénmetilészterrel az előzőkben leírt módon tovább reagáltatjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti vegyületek optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. A különféle formák és keverékeik előállítása ugyancsak a találmány körébe tartozik. Az aminosav D-formájából kapott új penicillinek rendszerint aktívabbak, mint az L-formából vagy a DL-formából kapott származékok. A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes aktivitása nagyon széles spektrumú mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív mikroorganizmusokkal, például Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes baktériumokkal szemben. A vegyületek baktériumellenes szerként megelőzésre is használhatók, például tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben vagy más alakban a fent felsorolt mikroorganizmusok okozta fertőzések leküzdésére és általában a penicillin G-hez vagy más penicillinekhez hasonlóan. így például valamely I általános képletű vegyület különféle kísérleti állatoknál napi 1—200 mg/kg mennyiségben perorálisan vagy parenterálisan alkalmazva egyetlen vagy 2—4 adagban használható baktériumos fertőzések kezelésére. Például a PDso-érték Streptococcus ellen egereknél egyszeri perorális beadásnál 5,0 mg/kg nagyságrendű. A szájon át beadott készítménnyel azonnal magas vérszínt érhető el, és az viszonylag hosszú időn át fennmarad. Az I általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető sóik perorális beadásra szánt készítményekben, például tablettákban, kapszulákban vagy elixírekben, vagy injektálható alakban steril vizes közegben 600 mg-ig terjedő mennyiségben használhatók, a gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelő módszerekkel kikészítve. Tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben, például istállók vagy tej üzemi berendezések céljára a találmány szerinti vegyületek a szokásos iners szilárd vagy vizes vivőanyagokban eloszlatva, szuszpendálva vagy oldva 0,01 és 1% közötti koncentrációban lemosásra vagy permetezésre használhatók. Ezenkívül hasznos adalékok állatok takarmányában. A következő példák a találmány megvalósítását szemléltetik. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa a) N-2-Fenilecetsav-metüacetecetészter-enamin-nátriumsó 302 mg (2,0 mmól) D-2-amino-2-fenilecetsavat melegítés közben feloldunk 108 mg (2,0 mmól) nátriummetoxid 4,3 ml analitikai tisztaságú metanollal készített oldatában. A reakciókeverékhez 255 mg (0,24 ml, 2,20 mmól) metilacetoacetátot adunk, és 45 percen át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt vákuumban csaknem teljesen eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml benzolt adunk, és az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A benzol hozzáadását és a bepárlást megismételjük a metanol és a víz teljes eltávolítására. A terméket kis