162494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-ureido-fenilacilamido)-penicillánsav-aciloximetilészterek előállítására

162494 mennyiségű benzolból éjszakán át kristályosítjuk, szűréssel elválasztjuk, benzollal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. 463 mg cím szerinti terméket kapunk. b)

6-(D~a-Amino-fenüacetamido)-penicülánsav és sói 358 mg (1,66 mmól) 6-aminopenicillánsavhoz 2,5 ml vízben keverés közben részletekben 0,23 ml trietilamint adunk, miközben a pH-t 8,0 alatt tartjuk. A végső pH 7,4. Ezután 0,85 ml acetont adunk hozzá, és az oldatot —10°-on tartjuk. 469 mg (1,715 mmól) D-2-amino-2-fenilecetsav-metilacetecetészter-enamin-nátriumsót 4,25 ml acetonban —20°-on keverünk. Egy kis csepp N-metilmorfolint, majd lassan 198 mg jéghideg klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá. 0,43 ml víz hozzáadására zavaros oldat keletkezik, ezt 10 percig —20°-on keverjük. Ezután a vegyes anhidrid zavaros oldatát hozzáadjuk a 6-APA oldathoz. A keletkezett víztiszta oldatot 30 percen át —10°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük, híg sósavval 2,0 pH-ra savanyítjuk, és erélyes keverés közben a pH-t 10 percen át ezen az értéken tartjuk. Ezután az oldatot 5 ml xilollal extraháljuk. A vizes rétegre 5 ml metilizobutilketont rétegezünk, a pH-t n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával beállítjuk 5,0-ra, és a keveréket éjszakán át hűtjük. A kivált kristályos 6-(D-a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav-félhidrátot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és levegőn megszárítjuk. Olvadáspontja 202° (bomlik). A kristályos 6-(D-a-amino-fenilacetamido)-penicillánsavat 25 ml vízben szuszpendáljuk, és erélyes keverés közben ekvivalens mennyiségű 0,1 n vizes káliumhidroxid-oldattal reagáltatjuk. Az oldatot 25—30°-on vákuumban bepárolva a káliumsót kapjuk. A terméket vizes acetonból való kristályosítással tovább tisztítjuk. A nátriumsót hasonló módon készítjük nátriumhidroxid-oldat felhasználásával. c)

6-(D-a-Ureido-fenüacetamido)-penicülánsav és sói 300 mg 6-(D-a-aminofenil-acetamido)-penicillánsav-félhidrát 7,0 ml vízzel készített szuszpenziójához keverés közben 600 mg káliumcianátot adunk. A reakciókeverék hamarosan kitisztul. Az oldatot 22—24°-on és a pH-ját keverés közben 6 n sósav gyakori hozzácsepegtetésével 5,0 és 6,9 között tartjuk. 5 óra múlva az oldatot jégfürdőben lehűtjük, 2,0 n sósavval 1,9 pH-ra savanyítjuk, a kivált terméket szűrőre visszük, 10,0 ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban kalciumkloridon szárítjuk. 200 mg 174° olvadáspontú (bomlik) 6-(D-a-ureido-fenilacetamido)-penicillánsav-monohidrátot kapunk. A 6-(D-a-ureido-fenilacetamido)-penicillánsavat 25 ml vízben szuszpendáljuk, és erélyes keverés közben ekvivalens mennyiségű 0,1 n vizes káliumhidroxiddal reagáltatjuk. Az oldatot vákuumban 25—30°-on bepárolva 235 mg káliumsót kapunk. A terméket vizes acetonból való átkristályosítással tovább tisztítjuk. A nátriumsó ugyanígy készül nátriumhidroxiddal, d) 6-(D-2-Ureido-2-fenilacetamido)-penicülán-5 sav-pivaloiloximetilészter 3,7 g (0,01 mól) 6-(D-2-ureido-2-fenilacetamido)-penicillánsavas nátrium és 3,0 g (0,02 mól) klórmetilpivalát 50 ml dimetilformamiddal készült oldatát nitrogén atmoszférában 24 óra hosszat 10 keverjük. A reakciókeveréket 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és a szerves réteget 100—100 ml 5%os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, n sósavval és vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyületet 15 kapjuk. Olvadáspontja 152—154 °C. Kitermelés 80%. 2. példa 2((

6-(2-Ureido-2-fenilacetamido)-penicillánsav-pivaloüoximetilészter 1,94 g (0,01 mól) 2-ureido-2-fenilecetsavat 50 ml 1:1 arányú aceton-víz elegyben szuszpendá„5

lünk, majd 1,0 g (0,01 mól) trietilamint adunk hozzá, mire az anyag feloldódik. Az oldatot —10°-on 15 percig 0,01 mól klórhangyasav-izobutilészterrel reagáltatjuk, majd hozzáadjuk 3,02 g (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-pivaloiloximetil-30 észternek [készül az 1. példa d) szakaszával analóg módon 6-aminopenicillánsavból] 50 ml acetonnal készült oldatát. A reakciókeveréket 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 500 ml etilacetáttal hígítjuk, és 35 vízzel, 0,1 n sósavval és 0,1 n nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, A szerves réteget szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja. 152—154°. Kitermelés 65%. 40 3. példa Intramuszkuláris felhasználásra alkalmas steril por 250—250 mg aktív hatóanyagot tartalmazó 1000 ampulla készítéséhez a következő anyagok-45 ból állítható elő: 6-(D-2-ureido-2-fenilacetamido)-penicillánsav-pivaloiloximetilészter, steril 250 g lecitinpor, steril 50 g 50 karboximetilcellulóz-nátrium, steril 20 g A steril porokat aszeptikus körülmények között összekeverjük, steril ampullákba töltjük, éh leforrasztjuk. Az ampullákhoz 1 ml steril desztillált vizet adva intramuszkuláris injekcióra al-55 kalmas szuszpenziót kapunk. 4. példa A következő anyagokat összekeverjük: 60 6-(D-2-ureido-2-fenilacetamido)--penicillánsav-pivaloiloximetilészter 250 g laktóz 56,9 g magnéziumsztearát 3,1 g 65 A keveréket 1000 db kétrészes zselatin kap-