162492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolino származékok előállítására

162492 portot, Re és R7 külön-külön hidrogénatomot jelent, új vegyületek. Állatkísérletek tanúsága szerint ezek a vegyületek kiváló gyulladásgátló hatást mutatnak, ugyanakkor toxicitásuk csekély. A vegyületek jól hasznosíthatók intermedierként más kinazolinszármazékok szintézisében. így pl. az 1-ciklopropilmetil-4-(2'-tienil)-6-klór-2(lH)-kinazolinon és az l-ciklopropilmetil-4-ciklohexil-6-klór-2(lH)-kinazolinon patkányon 1,000 mg/kg dózisban orálisan beadva jelentős gátló hatást fejt ki az izlandi zuzmó okozta ödémával szemben, miközben toxikus tünetek nem figyelhetők meg és a faecesben az okkult vérzés negatív. A vegyületek gyulladásgátló hatása erősebb, mint az 1,2-difenil-3,5-dioxo-4-n-butilpirazolidiné (fenilbutazon) akut, szubakut és krónikus toxicitása viszont kisebb, mint a fenilbutazoné. A találmány célja, hogy újszerű és iparilag alkalmazható eljárást biztosítson az említett értékes kinazolin-származékok előállítására. A találmány további céljait az alábbi leírásban részletezzük közelebbről. A kitűzött célok megvalósítása érdekében a találmány eljárást biztosít az (I) általános képletü kinazolinon-származékok előállítására. Az eljárás lényege, hogy egy (II) általános képletű trihalogénacetamidofenil-ketont ammóniával reagáltatunk. A találmány szerint oly módon állítunk elő (I) általános képletű kinazolinon-származékokat, hogy (II) általános képletű trihalogénacetamidofenil-keton-származékokat oldószer jelenlétében ammóniával reagáltatunk. Oldószerként pl. metanolt, etanolt, izopropanolt, terc.butanolt, celloszolvot, kloroformot, diklóretánt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, piridint, benzolt, toluolt, dimetilszulfoxidot vagy dimetilformamidot használunk. Az ammóniát a reakcióelegyhez gáz alakban vagy alkoholos, így metanolos vagy etanolos ammónia, cseppfolyós ammónia vagy egy ammóniumsó, pl. ammóniumacetát, ammóniumformiát, ammóniumkarbamát, ammóniumkarbonát vagy ammóniumklorid alakjában adjuk, amelyekből a reakció során ammónia fejlődik. Ha ammóniumsót használunk, a reakciót végrehajthatjuk egy bázis, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid, káliumkarbonát, nátriummetilát, nátriumetilát, káliumetilát, trietilamin vagy piridin jelenlétében vagy az említett vegyületek nélkül. A reakció általában szobahőmérsékleten megy végbe, a reakció szabályozása érdekében azonban szükség szerint szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Az olyan (I) általános képletű kinazolinon-származék, amelyben R hidrogénatom, a találmány szerinti eljárás során a keto-enol tautomeria miatt a megfelelő 2~hidroxi4dnazolin-származék alakjában is létrejöhet. Ennek megfelelően a kinazolin-származék bázissal való keverés hatására különféle sókat képezhet. A sóképzéshez pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalciumhidro-10 15 xidot, nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot használunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt trihalogénacetamidofenü-5 -keton-származékok eddig ismeretlen és a szakirodalomban eddig nem említett vegyületek. Ezeket a vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, egy 2-aminofenilketont, amelynek képletében Rj, R2, R3 és R jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű trihalogénecetsavval vagy annak egy reaktív származékával, ahol X jelentése a fenti, reagáltatunk. A trihalogénecetsav reaktív származékaként a vegyület savhalogenidjét, észterét vagy anhidridjét használjuk. A reakciót különösen előnyösen végezhetjük akkor, ha savhalogenideket, így savkloridokat vagy savbromidokat használunk. A reakciót oldószerben vagy anélkül, kondenzálódó szer jelenlétében vagy kondenzálószer nélkül hajtjuk végre. Az oldószert a kiindulási vegyületként használt trihalogénecetsavnak, ill. a vegyület reaktív származékának megfelelően választjuk meg. Célszerűen olyan oldószert haszná-25 lünk, amely mindkét kiindulási vegyületre nézve közömbös. A reakciót célszerűen metanolban, etanolban, éterben, izopropiléterben, tetrahidrofuránban, toluolban, xilolban, klórbenzolban, kloroformban, metilénkloridban, diklóretánban vagy 30 más hasonló oldószerben hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a trihalogénecetsav reaktív származéka vagy a kondenzálószer folyékony halmazállapotú, a reakciót oldószer nélkül végezzük. Ha a reakcióban reaktív savszármazékként savhalo-35 genidet használunk, a reakciót egy kondenzálószer jelenlétében célszerű lefolytatni. Kondenzálószerként szervetlen bázisokat, pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot vagy szerves bázisokat, pl. 40 piridint, trietilamint vagy más hasonló vegyületeket használunk. Az említett (III) általános képletű aminofenilketon-származék fölöslegét is használhatjuk kondenzálószerként. Ha a reakció kiindulási vegyülete a szabad trihalogénecetsav, 45 akkor kondenzálószerként célszerűen diciklohexilkarbodiimidet, N-ciklohexil-N'-morfolinoetil-karbodiimidet, foszforoxikloridot, foszfortrikloridot vagy foszforpentakloridot használunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket a szubsztitüensek értelmezési tartományán belül más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át. így pl. azokban a vegyületekben, ahol R szubsztituens -- hidrogénatomot jelent, a hidrogénatomot alkilezés, alkenilezés vagy cikloalkilalkilezés útján rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkenilvagy cikloalkilalkil-csoportra cserélhetjük ki. Az (la) általános képletű kinazolin-származékot más 60 módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű 1-helyettesítetlen kinazolin-származékot, ahol Rí, R2 és R3' jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyület, ahol R' jelentése a fenti, reaktív észterével reagáltatunk. Reaktív 65 észterként használhatjuk a vegyület halogénhid-50