162480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-9 alfa-metil-ösztra-1,3,5,(10)-trién-17-onok előállítására
162480 3 nálhatók — ebben a képletben M alkálifématomot, például nátrium- vagy káliumatomot, és A hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, aminocsoportot vagy -CH2-S0 2 -CH 3 képletű csoportot jelent —. A IV általános képletű vegyületeket CH3-Z általános képletű vegyületekkel célszerűen iners gázban, például nitrogénben, és iners szerves oldószerben, például terc.-butanolban vagydimetilszulfoxidban reagáltatjuk. Oldószer helyett azonban a CH3 Z általános képletű vegyületek 10—200-szoros fölöslegét is használhatjuk, ha ezek a CH3 -Z általános képletű vegyületek folyékonyak. A CH3 -Z általános képletű vegyületek közül a metiljodid, az M-A általános képletű vegyületek közül a kálium-terc-butoxid használata előnyös. A reakciót —10 és +60 °C között hajthatjuk végre. Előnyösen azonban a reakciókeveréket először jéggel hűtjük, azután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt CH3 -Z és M-A általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási vegyületekből ismert módon állíthatók elő. A IV általános képletű vegyületek előállítására az V általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — 11-helyzetben levő hidroxilcsoportját oxoesoporttá oxidáljuk. Az Váltalános képletű vegyületek 11-helyzetben levő hidroxilcsoportjának oxidálására például a Pfitzner és Moffat által [J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 és 5670 (1965)] leírt módszert használhatjuk dimetilszulfoxid, diciklohexilkarbodiimid és egy pro• tonforrás, például vízmentes foszforsav vagy diklórecetsav alkalmazásával. Az anyagokat célszerűen iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, 15.és 35 °C, előnyösen 20 és 30 °C között reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületek 11-helyzetű hidroxilcsoportját azonban Jones-reagenssel [J. Chem. Soc. 1946, 39 és Fieser és Fieser: „Reagents for Organic Synthesis", 142 oldal] is oxidálhatjuk. Az V általános képletű vegyületek előállítására a VI képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját éterezzük. A VI képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját alkilezőszer, például 1—4 szénatomos alkiljodid segítségével éterezhetjük. Célszerűen bázisos reakcióközegben, például vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például kevésszénatomos alkoholban, mint a metanol, reagáltatunk. A reakcióhőmérsékletnek 60 és 100 °C között kell lenni. Előnyösen azonban a reakciókeverék forrási hőmérsékletén reagáltatunk. Ha oldószerként alkoholt használunk, célszerű, ha az alkohol alkilcsoportja és az alkilezőszer alkilcsoportja azonos. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott VI képletű vegyület ismert. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek 17/?-acetil-9a-metil-ösztra-4-ón-3-on előállítására, amelyet progesztagén hatása miatt a termékenység és a havivérzés szabályozására használnak. A következő példában a hőmérsékleteket Celsiusfokban adjuk meg, a szobahőméiséklet 25 °C-uak felel meg. 4 1. példa 3-Metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on a) 17-Etiléndioxi-1 l/?-hidroxi-3-metoxi-ösztral,3,5(10)-trién 5 15 g 17-etiléndioxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,ll/?-diol, 30 g vízmentes káliumkarbonát, 75 ml metanol és 60 ml metiljodid keverékét keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 200 ml vízzel 10 hígítjuk. A metanolt és a metiljodidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes maradékot metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldó-15 szer eltávolítása után kapott maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxill/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién olvadáspontja 125—126 °C. b) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-20 -11-on 5,13 g 17-etiléndioxi-ll/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-triénnek 25 ml dimetilszulfoxiddal és 25 ml benzollal készült oldatához 3 ml piridint és 9,3 g N,N-diciklohexilkarbodiimidet adunk. Ezután a ke-25 véreket lehűtjük, 1,5 ml diklórecetsavat adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Ezután a keverékhez 50 ml dietilétert és 10 ml metanolban oldott 4 g oxálsavat csepegtetünk. A keletkezett szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékle-30 ten keverjük, majd szűrjük. A szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett 35 nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként változó mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot használva. Az 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 40 A kapott száraz maradékot 1 : 1 arányú hexándietiléter-elegyből átkristályosítjuk. Az így előállított 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-ll-on olvadáspontja 122—123°. c) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-1,3,5 45 (lO)-trién-ll-on 10,5 g 17-etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-onnak 300 ml metiljodiddal készült jéggel hűtött oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadjuk 120 ml ká-50 lium-terc.-butoxidnak terc.-butilalkohollal készült 1,1 mólos oldatát. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 18 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szer-55 ves kivonatokat vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat dietiléterből átkristályosítjuk. Az így előállított 17--etilóndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)trién-11-on olvadáspontja 142—145°. 60 d) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-1,3,5 (10)-trién 534 mg 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on, 1 g hidrazin-dihidroklortö, 5 g hidrazinhidrát és 35 g trietilénglikol keverékét 65 130°-ra melegítjük, és 2,5 óra hosszat ezen a hő-2